Olakhet (olaparib) comprimat 100 mg nr. 60

Descriere Olakhet (olaparib) comprimat 100 mg nr. 60

ВИКОРИСТАННЯ:

Олапариб — це інгібітор полі (АДФ-рибози) полімерази (PARP), який використовується для лікування раку яєчників, раку молочної залози, раку підшлункової залози та раку простати.

Індикація

Рак яєчників:

Олапариб показаний для підтримуючої терапії дорослих із шкідливим або підозрюваним шкідливим зародковим або соматичним BRCA-мутованим поширеним епітеліальним раком яєчників, фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком, які мають повну або часткову відповідь на першу лінію хіміотерапії на основі платини.

Олапариб показаний у комбінації з бевацизумабом для підтримуючої терапії дорослих із прогресуючим епітеліальним раком яєчників, фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком, які повністю або частково відповідають на хіміотерапію першої лінії на основі платини та чий рак пов’язаний з дефіцитом гомологічної рекомбінації (HRD). )-позитивний статус, що визначається або: шкідливою або підозрюваною шкідливою мутацією BRCA та/або геномна нестабільність.

Олапариб показаний для підтримуючої терапії дорослих пацієнтів з рецидивуючим епітеліальним раком яєчників, фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком, які повністю або частково відповідають на хіміотерапію на основі платини.

Рак молочної залози:

Олапариб показаний для ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів із шкідливим або підозрюваним шкідливим впливом gBRCAm рецептора епідермального фактора росту людини 2 (HER2) на ранній стадії раку молочної залози високого ризику, які отримували неоад’ювантну або ад’ювантну хіміотерапію.

Олапариб показаний для лікування дорослих пацієнтів із шкідливим або підозрюваним шкідливим gBRCAm, HER2-негативним метастатичним раком молочної залози, які отримували неоад’ювантну, ад’ювантну або метастатичну хіміотерапію. Пацієнти з раком молочної залози з позитивним гормональним рецептором (HR) повинні були лікуватися попередньою ендокринною терапією або вважатися невідповідними для ендокринної терапії.

Рак підшлункової залози:

Олапариб показаний для підтримуючої терапії дорослих пацієнтів із шкідливою метастатичною аденокарциномою підшлункової залози gBRCAm або з підозрою на її шкідливу дію, чия хвороба не прогресувала протягом принаймні 16 тижнів хіміотерапії першої лінії на основі платини.

Фармакодинаміка

Олапариб є цитотоксичним і протипухлинним засобом. Олапариб пригнічує ріст селективних клітинних ліній пухлини in vitro та зменшує ріст пухлини в мишачих ксенотрансплантатних моделях раку людини як у вигляді монотерапії, так і після хіміотерапії на основі платини. Препарат має протипухлинну дію на клітинних лініях і мишачих пухлинних моделях з дефіцитом BRCA1/2, ATM або інших генів, які беруть участь у репарації гомологічної рекомбінації (HRR) пошкодження ДНК і корелюють з відповіддю на платину.8

У доклінічних моделях раку олапариб продемонстрував протипухлинну активність при застосуванні окремо, у поєднанні з хіміотерапевтичними засобами або променевою терапією.5 Олапариб може діяти як хіміосенсибілізатор для посилення цитотоксичності хіміотерапевтичних засобів, що пошкоджують ДНК, таких як алкілуючі агенти та препарати на основі платини. наркотики. Він також може діяти як радіосенсибілізатор, запобігаючи відновлення ДНК, опосередковане PARP.2,4

Механізм дії

Полі (АДФ-рибоза) полімерази (PARP) є багатофункціональними ферментами, що містять 17 членів. Вони беруть участь у основних клітинних функціях, таких як транскрипція ДНК і відновлення ДНК. PARP розпізнають і відновлюють пошкодження клітинної ДНК, такі як одноланцюгові розриви (SSB) і дволанцюгові розриви (DSB). Існують різні шляхи репарації ДНК для репарації цих пошкоджень ДНК, у тому числі шлях ексцизійної репарації (BER) для SSBs і BRCA-залежна гомологічна рекомбінація для DSB.2

Олапариб є інгібітором PARP: хоча він діє на PARP1, PARP2 і PARP3, олапариб є більш селективним конкурентним інгібітором NAD+ на каталітичному сайті PARP1 і PARP2. Інгібування шляху BER олапарибом призводить до накопичення невідремонтованих SSB, що призводить до утворення DSB, що є найбільш токсичною формою пошкодження ДНК. У той час як BRCA-залежна гомологічна рекомбінація може відновлювати DSB у нормальних клітинах, цей шлях відновлення є дефектним у клітинах з мутаціями BRCA1/2, такими як певні пухлинні клітини.4 Інгібування PARP у ракових клітинах з мутаціями BRCA призводить до геномної нестабільності та апоптотичної загибелі клітин. . Цей кінцевий результат також називають синтетичною летальністю, явищем, коли поєднання двох дефектів – інгібування активності PARP і втрати відновлення DSB за допомогою HR – які в іншому випадку є доброякісними, коли вони поодинці, призводять до шкідливих результатів.2

Дослідження in vitro показали, що індукована олапарибом цитотоксичність може включати пригнічення ферментативної активності PARP і збільшення утворення комплексів PARP-ДНК, що призводить до пошкодження ДНК і загибелі ракових клітин.

Mетаболізм

Олапариб метаболізується цитохромом P450 (CYP) 3A4/5 in vitro. Після перорального прийому пацієнтками міченого радіоактивним ізотопом олапарибу незмінений олапариб становив 70% циркулюючої радіоактивності в плазмі. Олапариб піддається реакціям окислення, а також подальшій глюкуронідній або сульфатній кон’югації.8 У людини олапариб також може зазнавати гідролізу, гідроксилювання та дегідрування.3

У той час як до 37 метаболітів олапарибу було виявлено в плазмі, сечі та калі, більшість метаболітів становить менше 1% від загальної введеної дози, і вони не були повністю охарактеризовані. Основними циркулюючими метаболітами є фрагмент піперазин-3-олу з відкритим кільцем і два монооксигеновані метаболіти. Фармакодинамічна активність метаболітів невідома.

Шлях усунення:

Після одноразової дози радіоактивно міченого олапарибу 86% дозованої радіоактивності було відновлено протягом семиденного періоду збору, переважно у формі метаболітів. Приблизно 44 % препарату виводилося із сечею і 42 % дози виводилося з калом. Після перорального прийому пацієнтками міченого радіоактивним ізотопом олапарибу незмінний препарат становив 15% і 6% радіоактивності в сечі та калі відповідно.

ДОЗУВАННЯ: За призначенням онколога.

ЗБЕРІГАННЯ:

Зберігати при температурі нижче 30°C

нижче 30°C