Cladrin (cladribină) fl 10 mg/10 ml

Склад:

діюча речовина: сladribine;

1 мл розчину містить кладрибіну 2 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги пурину. Код АТС L01B B04.

Клінічні характеристики.

Показання.

Ворсинчастоклітинний лейкоз.

Протипоказання.

Гіперчутливість до кладрибіну або до інших допоміжних речовин.

Вагітність і період годування груддю.

Пацієнти віком до 18 років.

Помірний або тяжкий ступінь ураження нирок (кліренс креатиніну ≤ 50  мл/хв) або печінки (показник Чайлда-П’ю ≥ 4) (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інших мієлосупресивних лікарських засобів.

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений для підшкірних ін’єкцій або внутрішньовенного введення. Вводиться тільки кваліфікованим фахівцем із досвідом лікування раку.

Ворсинчастоклітинний лейкоз

Рекомендований режим застосування для лікування ворсинчастоклітинного лейкозу – це один курс введення препарату у дозі 0,14 мг/кг маси тіла на добу протягом 5 днів у вигляді підшкірної болюсної ін’єкції.

Як альтернатива – один курс препарату в дозі 0,1 мг/кг маси тіла на добу протягом 7 днів поспіль як безперервне внутрішньовенне введення.

Дозування у випадку небажаних наркотичних реакцій

Терапію препаратом слід припинити при виникненні гострої токсичності до повного зникнення небажаної наркотичної реакції. У випадку появи інфекції слід провести лікування антибіотиками.

Слід з обережністю застосовувати препарат Літак хворим із вираженим пригніченням функції кісткового мозку, пов’язаного з багаторазовим попереднім лікуванням або інфільтрацією пухлини.

Запобігання синдрому лізису пухлин

Пацієнтам із великою пухлинною масою рекомендується проводити профілактичну терапію алопуринолом для контролю рівня сечової кислоти в сироватці крові разом з адекватною або збільшеною гідратацією, яку необхідно розпочинати за 24 години до хіміотерапії.

Рекомендована добова доза становить 100 мг алопуринолу перорально, тривалість лікування – 2 тижні. У випадку перевищення нормального рівня сечової кислоти в сироватці крові дозу алопуринолу можна збільшити до  300 мг на добу.

Досвід застосування препарату пацієнтам віком від 75 років обмежений. Пацієнтам літнього віку необхідно проходити курс лікування за індивідуальною схемою. У таких хворих необхідно контролювати показники крові та функції нирок і печінки. Оцінку ризику слід розробити для кожного окремого випадку.

Літак – готовий для застосування розчин для ін’єкцій. Рекомендована доза вводиться підшкірно без розведення безпосередньо заповненим шприцом. Перед застосуванням розчин слід нагріти до кімнатної температури.

Препарат не містить будь-яких антимікробних консервантів. Після відкриття флакона препарат слід негайно застосувати. За необхідності його можна зберігати у холодильнику (2-8 °C) до 24 годин, якщо розчин застосовувати підшкірно.

Підшкірне введення

Рекомендовану дозу безпосередньо вводять шприцом без розведення. Перед введенням препарату слід нагріти його до кімнатної температури.

Внутрішньовенне введення

Розрахункову щоденну дозу препарату Літак розбавити у 500 мл 0,9 % розчину натрію хлориду і застосовувати внутрішньовенно протягом 24 годин. Необхідно готувати щодня свіжий розчин для вливання протягом 7 діб курсу лікування. Відхилення від встановленого режиму застосування не рекомендується (див. розділ «Передозування»).

Побічні реакції.

Найчастіші небажані ефекти, що виникали при застосуванні препарату Літак, спостерігалися у трьох найважливіших клінічних дослідженнях з участю 279 хворих з різними показаннями, а також 62 пацієнтів з діагнозом ворсинчастоклітинний лейкоз. Частота виникнення належить пацієнтам з діагнозом ворсинчастоклітинний лейкоз. У цих пацієнтів частота виникнення небажаних токсичних реакцій вища, ніж при інших показаннях, які можуть бути  частково пояснені як наслідок основних розладів: пригнічення кісткового мозку, дуже тяжка нейтропенія (98 %),  тяжка  тромбоцитопенія  (50 %),  тяжка  анемія (55 %), тяжка імуносупресія/лімфопенія (95 %), інфекції (58 %), гарячка (до 64 %).

У більшості випадків висипання на шкірі (2-31 %) спостерігаються як реакція на прийом інших лікарських засобів (антибіотики та/або алопуринол). Шлунково-кишкові розлади такі як нудота (5-28 %), блювання (1-13 %), діарея (3-12 %), а також підвищена втомлюваність (2-48 %), головний біль (1-23 %) і втрата апетиту  (1-22 %) також були описані як побічні ефекти при терапії кладрибіном. Літак не спричиняє алопецію: помірну і перехідну алопецію протягом кількох днів було відмічено у 4/523 пацієнтів при застосуванні Літаку, але зв’язок з кладрибіном не доведений.

Про синдром лізису пухлини, як і трансфузію відносно до «трансплантата проти господаря» повідомлялося у дуже рідкісних випадках.

Інфекції та інвазії: дуже часто – інфекції (27-58 %).

Інколи спостерігалися випадки гострої довготривалої лімфоцитопенії, що, однак, не можуть розглядатись як асоційовані з пізніми інфекційними ускладненнями. Найчастіші серйозні ускладнення з нечастими летальними наслідками пов’язані з опортуністичними інфекціями (наприклад пневмоцитоз, токсоплазмоз, лістеріоз, кандидоз, герпес-вірусні, цитомегаловірусні інфекції та інфекції, спричинені атиповими мікобактеріями). 40 % пацієнтів, які  отримували терапію препаратом Літак у дозах 0,7мг/кг маси тіла протягом курсу лікування, страждали від інфекцій. Це були у середньому більш тяжкі інфекції, ніж ті, що спостерігалися у 27 % усіх пацієнтів, які приймали знижену дозу – 0,5 мг/кг маси тіла протягом курсу. 43 % пацієнтів з ворсинчастоклітинним лейкозом мали інфекційні ускладнення при стандартному дозовому режимі. 1/3 цих інфекцій слід вважати тяжкими (наприклад септицемія, пневмонія).

Доброякісні пухлини, малігнізація новоутворень: часто – вторинна злоякісна пухлина.

З боку системи крові: дуже часто – панцитопенія/мієлосупресія (41 %), тяжка тромбоцитопенія (21-50 %), тяжка анемія (14-55 %), тяжка нейтропенія (37-98 %); часто – петехія, кровотеча, носова кровотеча; рідко – гіпереозинофілія (з ериматозним висипанням на шкірі, свербежем і набряком обличчя);

З боку імунної системи: дуже часто – імуносупресія (63 %); нечасто – гемолітична анемія; дуже рідко – реакція «трансплантат проти господаря».

Метаболічні порушення: дуже часто – зменшення апетиту (22 %).

Психічні порушення: часто – неспокій; нечасто – сплутаність свідомості; дуже рідко – депресія.

З боку органів зору: нечасто – кон’юнктивіт; дуже рідко – блефарит.

З боку серцево-судинної системи: часто – тахікардія, шум у серці, артеріальна гіпотензія, ішемія міокарда; нечасто – флебіт; рідко – серцева недостатність, фібриляція шлуночків, декомпенсована серцева недостатність, апоплексія; дуже рідко – легенева емболія.

З боку дихальної системи: дуже часто – пригнічення дихання, хрипи у грудній клітці, кашель; часто – задишка, легенева інтерстиціальна інфільтрація інфекційної етіології; нечасто – фарингіт.

З боку травного тракту: дуже часто – нудота (28 %), блювання (13 %),  запор, діарея (12 %); часто – гастроінтестинальний біль, метеоризм, запалення слизової оболонки; рідко – ілеус.

З боку гепатобіліарної системи: часто – підвищення білірубіну та рівня трансаміназ, що має оборотний характер і головним чином проходить самостійно: дуже рідко – холецистит, печінкова недостатність.

З боку шкіри: дуже часто – висипання (31 %), локалізована екзантема, підвищене потовиділення; часто – свербіж, шкірний біль, еритема, кропив’янка; дуже рідко – синдром Стівенса-Джонсона/Лайєлла (токсичний епідермальний некроліз).

З боку кістково-м’язової системи: часто – міалгія  артралгія, артрит, біль у кістках.

З боку сечовидільної системи: рідко – ниркова недостатність.

Загальні порушення і стани у місці введення:  дуже  часто – реакції у місці введення, гарячка (до 64 %), втомлюваність (48 %), озноб, астенія; часто – набряк, нездужання, біль; нечасто – кахексія; дуже рідко – амілоїдоз, синдром лізису пухлини.

Більшість летальних випадків, пов’язаних із лікарським засобом, спричинені інфекційними ускладненнями. Причиною подальших поодиноких випадків із летальними наслідками, що надані у звітах щодо хіміотерапії препаратом, були вторинні пухлини, інсульт та інфаркт, гомологічна хвороба, спричинена багаторазовими інфузіями неопроміненої крові, також як і синдромом лізису пухлин з гіперурикемією, метаболічний ацидоз та гостра ниркова недостатність.

Передозування.

Симптоми: нудота, блювання, діарея, значне пригнічення функції  кісткового мозку (включаючи анемію, тромбоцитопенію, лейкопенію та агранулоцитоз), гостра ниркова недостатність, а також симптоми необоротної нейротоксичності (парапарез/квадрипарез, синдром Жуліана Баре (Guillan-Barré syndrome) та синдром Брауна Секард (Brown-Séquard syndrome). Гостра, необоротна нейро- та ниркова токсичність спостерігалась в окремих пацієнтів, які приймали препарат у дозі у ≥ 4 рази вищій, ніж рекомендована для лікування ворсинчастоклітинного лейкозу.

Лікування: припинення лікування, ретельний нагляд та проведення відповідних підтримуючих заходів  (переливання крові, діаліз, гемофільтрація, протиінфекційна терапія тощо). У пацієнтів, у яких було передозування кладрибіну, необхідно проводити гематологічний контроль щонайменше протягом 4-х тижнів. Специфічного антидоту немає.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Кладрибін спричиняє значні вроджені вади розвитку плода, якщо застосовувати його у період вагітності. Дослідження на тваринах та in vitro з клітинами людини продемонстрували тератогенний та мутагенний ефекти кладрибіну. Кладрибін протипоказаний протягом вагітності. Жінки дітородного віку мають застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування кладрибіном. У разі настання вагітності під час лікування препаратом жінка має бути проінформована про потенційну шкоду для плода.

Невідомо, чи екскретується кладрибін у грудне молоко. Оскільки існує ризик розвитку тяжких побічних реакцій у немовлят, застосування кладрибіну протипоказано у період годування груддю. Таким чином, годування груддю протипоказано під час лікування та протягом 6 місяців після застосування останньої дози кладрибіну.

Діти.

Препарат протипоказаний дітям.

Особливості застосування.

Кладрибін – антинеопластична та імунодепресивна речовина, яка може спричинити  значні токсичні негативні ефекти, такі як мієло- та імуносупресія, довготривала лімфоцитопенія та опортуністичні  інфекції. Пацієнтам, які застосовують кладрибін, необхідно перебувати під ретельним наглядом щодо появи як гематологічної, так і негематологічної токсичної дії препарату.

Особливо ретельно слід оцінити співвідношення ризик/користь при призначенні кладрибіну пацієнтам із підвищеним ризиком інфекційних ускладнень, значним пригніченням функції кісткового мозку, а також пацієнтам, яким застосовували мієлосупресивне лікування, та пацієнтам із підозрою або наявним ураженням нирок чи печінки. Пацієнти з активним інфекційним захворюванням  мають бути вилікувані перед тим, як застосовувати кладрибін. Протиінфекційна профілактика не рекомендована взагалі. Вона може бути корисною тільки для пацієнтів з ослабленим імунітетом перед початком лікування кладрибіном або для пацієнтів з агранулоцитозом без клінічних проявів.

Якщо з’явилися прояви тяжкої токсичності, лікар має розглянути необхідність відкласти або призупинити лікування препаратом до зникнення цих ускладнень. У разі появи інфекції, необхідно призначити лікування антибіотиками.

Рекомендується, щоб пацієнти, які застосовують кладрибін, отримували опромінені компоненти крові для запобігання хвороби, пов’язаної з переливанням (Ta-GVHD).

Вторинна  малігнізація

Лікування кладрибіном, а також з іншими нуклеозидними аналогами, спричиняє  мієлодепресію, можливістю розвитку вторинних злоякісних пухлин. Очікується, що вторинні злоякісні пухлини можуть з’явитись у пацієнтів з ворсинчастоклітинним лейкозом. Їх частота коливається від 2 % до 21 %. Пік ризику припадає на  2 рік після встановлення діагнозу, в середньому між 40 і 66 місяцями. Далі частота виникнення вторинних пухлин становить 5 %, 10-12 % та 13-14 % відповідно через 5, 10 та 15 років після встановлення діагнозу ворсинчастоклітинного лейкозу. Після застосування кладрибіну імовірність виникнення вторинної пухлини варіювала від 0 % до 9,5 % за період спостереження у середньому 2,8-8,5 року. Частота виявлення вторинної пухлини після лікування препаратом становила 3,4 % у 232 пацієнтів з діагнозом ворсинчастоклітинного лейкозу, які протягом 10-річного періоду отримували лікування. Найвищий показник частоти виникнення вторинної пухлини при застосуванні Літаку становив в середньому 6,5% після 8,4 року лікування. Таким чином пацієнти, які застосовують кладрибін, мають регулярно проходити обстеження.

Гематологія

Протягом першого місяця наступного курсу лікування найбільш помітна мієлодепресія, тому може виникнути необхідність переливання еритоцитарної маси або тромбоцитів. У пацієнтів із симптомами пригнічення функції кісткового мозку при лікуванні слід дотримуватися обережності, щоб не сприяти подальшому розвитку цього процесу. Терапевтичні ризики/користь мають бути ретельно оцінені для пацієнтів з активними інфекційними захворюваннями або з підозрою на інфекції. Ризик тяжкої мієлосупресії і тривалої імуносупресії збільшений у пацієнтів з ураженням кісткового мозку або з попереднім лікуванням мієлосупресантами.

Препарат застосовують пацієнтам, які перенесли аутологічну пересадку кісткового мозку, і в інших групах ризику з можливим порушенням функції кісткового мозку, не викликаючи при цьому явищ мієлотоксичності. У цих випадках потрібно зменшити дозу та здійснювати постійний нагляд за пацієнтом. Вираженість аплазії кісткового мозку має дозозалежний характер, а панцитопенія зазвичай може мати зворотний процес. Очікується підвищення випадків опортуністичних інфекцій протягом 6 місяців після лікування кладрибіном. Необхідно регулярно контролювати склад периферичної крові у період лікування, а також протягом 2-4 місяців після його закінчення для виявлення потенційно негативних реакцій та ускладнень (анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, інфекції, гемоліз або кровотеча) і контролювати гемопоез. У пацієнтів, які проходять лікування з приводу ворсинчастоклітинного лейкозу, переважно протягом перших 4 тижнів терапії часто виникає гарячка невідомого походження. Походження гарячкових станів необхідно дослідити у відповідній лабораторії та радіологічними тестами. Менш як 1/3 гарячкових станів пов’язана з  інфекцією. У разі, коли гарячка спричинена інфекціями або агранулоцитозом, призначається лікування антибіотиками.

Функції нирок та печінки 

Відсутні дані щодо застосування препарату Літак пацієнтам із порушеннями функції нирок або печінки. Клінічні дослідження дуже обмежені та безпека препарату для цих пацієнтів не визначена (див. розділ «Фармакокінетика»).

З особливою обережністю слід проводити лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із наявною або з підозрою на ниркову чи печінкову дисфункцію. У всіх пацієнтів, які застосовують препарат  Літак, необхідно періодично контролювати функцію нирок та печінки.

Запобігання синдрому лізису пухлин

Пацієнтам із великою пухлинною масою рекомендується проводити профілактичну терапію алопуринолом для контролю рівня сечової кислоти в сироватці крові разом з адекватною або збільшеною гідратацією, яка повинна розпочинатися за 24 години до хіміотерапії.

Рекомендована добова доза становить 100 мг алопуринолу перорально,  тривалість лікування – 2 тижні. У випадку перевищення нормального рівня сечової кислоти в сироватці, доза алопуринолу може бути збільшена до  300 мг на добу.

Пригнічення репродуктивної функції

Чоловікам, які застосовують кладрибін, рекомендується застосовувати засоби контрацепції протягом 6 місяців після лікування та бажано законсервувати сперму перед лікуванням, оскільки є вірогідність безпліддя після лікування кладрибіном.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Кладрибін може сильно послабити увагу пацієнта. У разі сонливості або запаморочення треба відмовитися від керування автомобілем та роботи з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Через потенційне збільшення гематотоксичності та пригнічення функції кісткового мозку кладрибін не можна застосовувати разом з іншими мієлосупресивними медичними препаратами. Перехресна реакція з іншими протипухлинними засобами in vitro (наприклад доксорубіцин, вінкристин, цитарабін, циклофосфамід) та in vivo не спостерігались. Однак у ході досліджень in vitro виявлено резистентність між кладрибіном та нітроген мустином (хлорметином); описаний випадок in vivo перехресної реакції з цитарабіном без втрати активності. Через подібний внутрішньоклітинний метаболізм може виникнути перехресна резистентність з іншими нуклеозидними аналогами, такими як флударабін або 2-дезоксикоформіцин. Тому одночасне введення нуклеозидних аналогів з кладрибіном не рекомендується. Кортикостероїди підвищують ризик виникнення тяжких інфекцій при застосуванні у поєднанні з кладрибіном, тому їх не можна застосовувати разом. Оскільки може виникати взаємодія з ліками, які впливають на процеси внутрішньоклітинного фосфорилювання, такими як противірусні засоби або з інгібіторами синтезу аденозину, не рекомендується їх одночасне застосування з кладрибіном.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Кладрибін є аналогом пуринового нуклеозиду, який діє як антиметаболіт. Заміна водню на хлор у позиції 2 відрізняє кладрибін від природного аналога 2'-дезоксіаденозину і робить молекулу стійкою до дезамінування аденозиндеаміназою.

Клітинна резистентність та чутливість

Кладрибін є пропрепаратом, який швидко поглинається клітинами після парентерального введення та внутрішньоклітинно фосфорилюється в активний нуклеотид 2-хлородезоксіаденозин-5'трифосфат (СdАТР) дезоксицитидинкіназою (dСК). Акумуляція активного СdАТР спостерігається переважно у клітинах з високою активністю dСК та низькою активністю дезоксинуклеотидази, зокрема у лімфоцитах та в інших гематопоетичних клітинах. Цитотоксичність кладрибіну дозозалежна. Негематологічні тканини не ушкоджуються, що пояснює низький рівень його негематологічної токсичності.

На відміну від інших нуклеозидних аналогів кладрибін є токсичним як для активнопроліферуючих клітин, так і для клітин, що знаходяться у стані спокою. Цитотоксичний ефект кладрибіну не спостерігається у клітинних лініях солідних пухлин. Механізм дії кладрибіну пов’язаний із включенням СdАТР у ДНК-ланцюжки: синтез нової ДНК у клітинах, що діляться, блокується та пригнічується механізм відновлення ДНК, внаслідок чого розриваються ДНК-ланцюги та зменшується концентрація нікотинамідаденіндинуклеотиду і АТР навіть у клітинах у стані спокою. До того ж СdАТР інгібує рибонуклеотидредуктазу – фермент, який конвертує рибонуклеотиди у дезоксирибонуклеотиди. Загибель клітин відбувається через вичерпання енергії та апоптозу.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Кладрибін виявляє повну біодоступність після парентерального введення.

Розподіл

Після підшкірної болюсної ін’єкції препарату максимальна концентрація у плазмі крові (С_max), яка становить 91 нг/мл, досягається у середньому тільки після 20 хв (доза – 0,14 мг/кг маси тіла на добу). В іншому дослідженні при дозі 0,1 мг/кг маси тіла на добу максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) після підшкірної болюсної ін’єкції становила 51 нг/мл (t_max – 25 хв). Клінічна релевантність різних піків концентрації у плазмі крові після підшкірного введення кладрибіну не досліджувалась.

Внутрішньоклітинна концентрація кладрибіну перевищує концентрацію препарату у плазмі крові від 128 до 375 разів.

Середній об’єм розподілу кладрибіну – 9,2 л/кг. Зв’язок з білками плазми становить у середньому 25 % із широкими міжвидовими варіаціями (5-50 %). В окремому дослідженні одного пацієнта, при підшкірному болюсному введенні препарату інтратекальна концентрація через 2 години досягала 8,75% від концентрації у плазмі крові, але не вимагає подальшого дослідження.

Метаболізм

Кладрибін у клітині метаболізується переважно дезоксицитидинкіназою у                                              2-хлородезоксіаденазин-5'-монофосфат, який у подальшому фосфорилюється у дифосфат нуклеозидним монофосфатом кінази, а нуклеозиддифосфаткіназою – в активний метаболіт                    2-хлородеоксіаденозин-5'-трифосфат СdАТР.

Виведення

Результати фармакокінетичних досліджень показали, що крива концентрації кладрибіну у плазмі крові відповідає 2- або 3-етапній моделі з a- та b-періодами напіввиведення, які становлять у середньому 35 хв і 6,7 години відповідно. Внутрішньоклітинний час утримання кладрибіну у нуклеотидах in vivo безумовно триваліший порівняно з часом утримання у плазмі крові: для лейкозних клітин був визначений період напіввиведення (t_1/2), який спочатку становив 15 годин, а з часом – більше 30 годин.  

Кладрибін виводиться головним чином нирками. Ниркове виведення неметаболізованого кладрибіну відбувається протягом 24 годин та становить 18 % дози після  підшкірного  введення. Доля залишків препарату невідома. Середній плазмовий кліренс становить до 814 мл/хв після підшкірної болюсної ін’єкції в дозі 0,1 мг/кг маси тіла на добу.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Немає ніяких даних щодо застосування препарату хворим з ураженнями печінки або нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Клінічні дані дуже обмежені, а безпека застосування препарату у цій групі пацієнтів добре не вивчена. Препарат протипоказаний хворим із тяжкими захворюваннями печінки і нирок.

Застосування препарату дітям не досліджувалося.

Пацієнтам літнього віку необхідно проходити курс лікування за індивідуальною схемою. У таких хворих необхідно контролювати показники крові та функції нирок і печінки. Оцінку ризику необхідно визначати окремо у кожному випадку.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний прозорий розчин без запаху.

Несумісність.

Літак можна розводити тільки у 0,9 % розчині натрію хлориду.

Не рекомендується застосування 5 % розчину глюкози як розчинник через дегідратацію кладрибіну. Якщо одна й та ж інфузійна трубка використовується для введення кількох різних препаратів, трубку слід промити сумісним розчином до і після застосування кладрибіну.

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2 ^oC до 8 ^oC у холодильнику. Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Після відкриття флакона препарат слід негайно застосувати.

Упаковка.

По 5 мл розчину у флаконі зі скла типу I, закритому бромбутиловою пробкою, алюмінієвою кришкою та ковпачком flip-off. По 5 флаконів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники.

Ліпомед АГ.

Гаупт Фарма Вольфратшаузен ГмбХ.

Місцезнаходження.

4144, Арлесхайм, вул. Фабрікматенвег, 4, Швейцарія. Источник

82515, Вольфратшаузен, Пфаффенрідер штрассе,5, Німеччина.