Leponex (clozapină) 100 mg comprimat nr. 100

діюча речовина: clozapine;

1 таблетка 25 мг містить 25 мг клозапіну;

1 таблетка 100 мг містить 100 мг клозапіну;

допоміжні речовини: магнію стеарат; кремнію діоксид колоїдний безводний; тальк; повідон; крохмаль кукурудзяний; лактоза, моногідрат.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, пласкі таблетки зі скошеними краями жовтого кольору. Напис «SANDOZ» по колу – з одного боку та «L/O» і риска кутової форми – з іншого (25 мг) або напис «SANDOZ» в лінію – з одного боку та «Z/A» і риска кутової форми – з іншого (100 мг).

Фармакотерапевтична група

Антипсихотичні препарати. Код АТХ N05А Н02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Лепонекс^® – трициклічна похідна дибензодіазепіну, антипсихотичний засіб, що відрізняється від традиційних нейролептиків як своїми фармакологічними властивостями, так і своєю клінічною дією.

Фармакологічні експерименти продемонстрували, що клозапін не індукує каталепсію і не пригнічує стереотипну поведінку, спричинену введенням апоморфіну або амфетаміну. Препарат чинить тільки слабку блокуючу дію на допамінові D₁-, D₂-, D₃- і D₅-рецептори, але виявляє високу ефективність стосовно D₄-рецепторів, а також чинить анти-альфа-адренергічну, антихолінергічну, антигістамінну дію та пригнічує реакцію активації. Він також проявляє антисеротонінергічні властивості. Клінічно Лепонекс^® виявляє швидкий і виражений седативний ефект і чинить сильну антипсихотичну дію, зокрема у пацієнтів з резистентністю до лікування іншими лікарськими препаратами. У таких випадках Лепонекс^® ефективний відносно як продуктивної симптоматики шизофренії, так і негативної. У ході клінічного дослідження клінічно значуще поліпшення спостерігалося у третини пацієнтів протягом 6 перших тижнів після початку лікування та приблизно у 60 % пацієнтів, у яких лікування було подовжено до 12 місяців. Крім того, було відзначено покращення в деяких аспектах перцептивної дисфункції. Порівняно зі стандартними нейролептиками при застосуванні Лепонексу^® значно знизився ризик суїцидальної поведінки у пацієнтів із шизофренією або шизоафективними порушеннями.

Дослідження негайної дії короткочасного лікування суїцидального ризику або антисуїцидального ефекту у пацієнтів з іншими психічними розладами не проводились; тому застосування препарату Лепонекс за такими показаннями не рекомендується. Препарат Лепонекс^® не можна застосовувати пацієнтам, які страждають на депресію з психотичними симптомами.

Тяжкі екстрапірамідні реакції, такі як гостра дистонія, або різко виражений паркінсонізм, фактично не зустрічаються у пацієнтів, які приймають Лепонекс^® , а паркінсоноподібні побічні ефекти і акатизія виникають рідко. На відміну від стандартних нейролептиків, Лепонекс^® не підвищує або майже не підвищує рівні пролактину, що дає можливість уникнути таких небажаних ефектів, як гінекомастія, аменорея, галакторея та імпотенція.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Всмоктування Лепонексу^® після перорального застосування становить 90-95 %. Ані швидкість, ані ступінь всмоктування не залежать від прийому їжі. При першому проходженні Лепонекс^® зазнає помірного метаболізму; абсолютна біодоступність становить 50-60 %.

У стаціонарному стані на тлі дворазового прийому препарату максимальні рівні в крові досягаються в середньому через 2,1 години (від 0,4 до 4,2 години).

Розподіл

Об’єм розподілу становить 1,6 літрів/кг. Зв’язування клозапіну з білками плазми становить майже 95 %.

Біотрансформація/метаболізм

Перед виведенням клозапін майже повністю біотрансформується. Фармакологічну активність має лише один із його основних метаболітів – десметил-клозапін. Його дія нагадує дію клозапіну, але виражена значно слабше та менш тривала.

Виведення

Виведення клозапіну має двофазний характер із середнім періодом розпаду 12 годин (6-26 годин). Після одноразових доз 75 мг середній період напіввиведення становив 7,9 години. Це значення збільшилося до 14,2 години при досягненні стаціонарного стану в результаті застосування щоденних доз по 75 мг протягом принаймні 7 днів. Лише незначна кількість незміненого препарату була виявлена в сечі та калі. Приблизно 50 % прийнятої дози виводиться у вигляді метаболітів з сечею та 30 % – з калом.

Лінійність/нелінійність

Було відзначено, що в період рівноважного стану при підвищенні дози препарату з 37,5 мг до 75 мг і 150 мг двічі на добу спостерігається лінійне дозозалежне збільшення площі під кривою «концентрація в плазмі крові/час» (AUC), а також збільшення максимальних і мінімальних концентрацій у плазмі крові.

Фармакокінетика окремих груп пацієнтів

Незважаючи на те, що немає досліджень фармакокінетики та біотрансформації, необхідно з особливою обережністю застосовувати препарат пацієнтам із порушеннями функції печінки, захворюваннями жовчних шляхів та нирок. При тяжкому перебігу захворювань застосування препарату протипоказане з огляду на ризик кумуляції.

Стійка до терапії шизофренія

Лепонекс^® слід призначати тільки тим пацієнтам з шизофренією, які є резистентнми до терапії або толерантними до стандартних нейролептиків за нижчезазначеними визначеннями.

Резистентність до стандартних нейролептиків – це стан, коли попереднє лікування зі стандартними нейролептиками при відповідному дозуванні та протягом достатнього періоду часу не призвели до адекватного клінічного поліпшення.

Непереносимість стандартних нейролептиків – це стан, коли відбуваються тяжкі некеровані небажані ефекти неврологічного характеру (екстрапірамідні симптоми або пізня дискінезія), які роблять неможливою ефективну нейролептичну терапію із застосуванням стандартних нейролептиків.

Ризик рецидиву суїцидальних спроб

Лепонекс^® показаний для довготривалого зниження ризику рецидиву суїцидальної поведінки у пацієнтів з шизофренією або шизоафективним розладом, які оцінюються щодо такого ризику на основі їх історії хвороби та поточної клінічної картини.

Психотичні розлади протягом терапії хвороби Паркінсона

Лепонекс^® показаний для лікування психотичних розладів, що розвиваються в ході хвороби Паркінсона, у разі якщо стандартна терапія виявилася неефективною.

Неефективність стандартної терапії визначається як відсутність контролю над психотичними симптомами та/або поява функціонально неприйнятного посилення вираженості моторних симптомів після вжиття нижченаведених заходів:

• відміна антихолінергічних препаратів, включаючи трициклічні антидепресанти;
• спроба зменшити дозу допамінергічних антипаркінсонічних препаратів.

• Відома або підозрювана підвищена чутливість до клозапіну або до будь-якого іншого компонента препарату;
• неможливість регулярно контролювати показники крові у пацієнта;
• гранулоцитопенія/агранулоцитоз в анамнезі (за винятком розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу внаслідок хіміотерапії, перенесеної раніше);
• агранулоцитоз в анамнезі, індукований Лепонексом^®;
• порушення функції кісткового мозку;
• епілепсія, що не піддається контролю;
• алкогольний або інші токсичні психози, лікарські інтоксикації, коматозні стани;
• судинний колапс та/або пригнічення центральної нервової системи (ЦНС) будь-якої етіології;
• тяжкі порушення з боку нирок або серця (наприклад міокардит);
• гострі захворювання печінки, що супроводжуються нудотою, втратою апетиту або жовтяницею; прогресуючі захворювання печінки, печінкова недостатність;
• паралітична непрохідність кишечнику;
• Лепонекс^® не слід призначати одночасно з препаратами, які, як відомо, можуть спричинити виникнення агранулоцитозу; не слід також одночасно застосовувати депо-нейролептики.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакодинамічні взаємодії

Одночасно з Лепонексом^® не слід застосовувати препарати, які виявляють істотний пригнічувальний вплив на функцію кісткового мозку. Не слід одночасно застосовувати Лепонекс^® з депо-нейролептиками тривалої дії (які мають мієлосупресивний потенціал), оскільки ці речовини не можуть бути швидко виведені з організму при необхідності, наприклад у разі нейтропенії.

Лепонекс^® може посилювати дію алкоголю та інгібіторів моноаміноксидази (МАО) на ЦНС, а також депресивні ефекти на ЦНС наркотичних засобів, антигістамінних препаратів і бензодіазепінів. Повідомлялось про летальні випадки після застосування комбінації клозапіну та цих речовин (в тому числі метадону). Особлива обережність потрібна, коли Лепонекс^® призначають у комбінації з бензодіазепінами або іншими психотропними препаратами, оскільки в таких випадках підвищується ризик розвитку судинного колапсу, який інколи може бути тяжким та призводити до зупинки серця або дихання. Невідомо, чи можна попередити серцевий або дихальний колапс за допомогою корекції дози.

Одночасне застосування літію або інших лікарських засобів, що діють на ЦНС, підвищує ризик злоякісного нейролептичного синдрому.

Через можливість адитивних ефектів необхідно з особливою обережністю застосовувати одночасно препарати, які мають антихолінергічний, антигіпертензивний ефекти або пригнічують дихання.

Завдяки своїм анти-альфа-адренергічним властивостям Лепонекс^® може послаблювати пресорний ефект норадреналіну або інших препаратів з переважною альфа-адренергічною дією і усувати пресорну дію адреналіну.

Препарат Лепонекс^® може знижувати судомний поріг, що зумовлює необхідність у корекції дозування протиепілептичних препаратів. Рідко надходили повідомлення про тяжкі епілептичні напади, включаючи перші епізоди судомних нападів та окремі випадки делірію після одночасного застосування препарату Лепонекс^® та вальпроєвої кислоти. Ці ефекти можуть бути зумовлені фармакодинамічною взаємодією, механізм якої на сьогоднішній день не встановлено.

Препарат Лепонекс^® може підвищувати плазмові концентрації речовин, що значною мірою зв’язуються з білками плазми (наприклад, варфарину та дигоксину) за рахунок їх витіснення із плазмових білкових комплексів. За потреби слід відкоригувати дозування речовин, що зв’язуються з білками.

Рекомендується з обережністю призначати препарат Лепонекс^® одночасно з лікарськими засобами, які збільшують інтервал QTc або призводять до розвитку електролітного дисбалансу.

Фармакокінетичні взаємодії

Клозапін є субстратом для багатьох ізоферментів CYP450, зокрема, 3A4, 1A2 та 2D6. Це зводить до мінімуму ризик метаболічних взаємодій внаслідок впливу на окрему ізоформу. Попри це, необхідний ретельний моніторинг рівнів клозапіну в плазмі крові у пацієнтів, які одночасно приймають інші лікарські засоби, яким притаманна афінність до одного або декількох із цих ферментів.

Одночасне застосування речовин, що впливають на ці ізоферменти, може призвести до зростання або зниження рівнів клозапіну в плазмі крові та/або одночасно введених речовин.

Теоретично, клозапін може спричиняти підвищення плазмових рівнів трициклічних антидепресантів, фенотіазинів та антиаритмічних засобів класу 1с, що, як відомо, зв’язуються з цитохромом Р450 2D6. Може виникнути необхідність застосування означених препаратів у менших дозах. Однак на сьогоднішній день не надходило повідомлень про клінічно значущі взаємодії.

Комбінація препарату Лепонекс^® з речовинами, що впливають на активність ізоферментів CYP450, може зумовити зниження або зростання рівнів клозапіну в плазмі крові:

Інгібітори

• Одночасне застосування інгібіторів ферментів, таких як циметидин (інгібітор CYP1A2, 3A4 та 2D6) або еритроміцин (інгібітор CYP3A4), кларитроміцин, азитроміцин, флувоксамін (1A2), перазин (1A2), ципрофлоксацин (1A2) або пероральні контрацептиви (1A2, 3A4, 2C19), з високими дозами препарату Лепонекс^® асоціюється з підвищенням рівня клозапіну в плазмі крові та зростанням частоти небажаних ефектів.
• Надходили повідомлення про підвищення рівнів клозапіну в плазмі крові у пацієнтів, які приймали препарат Лепонекс^® у комбінації з флувоксаміном (інгібітор CYP3A4 та CYP1A2; підвищення до 10 разів) або з іншими селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (ІЗЗС), такими як пароксетин (інгібітор CYP1A2, 2D6), сертралін (інгібітор CYP2C8/9, 2D6), флуоксетин (інгібітор CYP2D6, підвищення до 2 разів) або циталопрам (можливо, слабкий інгібітор CYP1A2 із, можливо, найнижчим серед усіх ІЗЗС потенціалом клінічно значущої взаємодії). Однак, були отримані повідомлення про клінічно значущі взаємодії після одночасного застосування циталопраму та клозапіну. Підвищення концентрації клозапіну також спостерігалося у пацієнтів, які приймали цей лікарський засіб у комбінації з венлафаксином.
• Азольні антимікотичні засоби та інгібітори протеаз є потужними інгібіторами/індукторами CYP3A4. Можна також очікувати, що ці препарати спричинятимуть клінічно значущі взаємодії з клозапіном. Проте на сьогоднішній день повідомлення про такі взаємодії не надходили.

Субстрати

• Кофеїн (субстрат CYP1A2) може підвищувати рівні клозапіну в плазмі крові. Рівні клозапіну в плазмі крові знижуються приблизно на 50% після п’яти днів без прийому кофеїну. Про це слід пам’ятати, якщо змінюється кількість чашок кави або чаю, які випиваються щодня. Значне зростання рівнів клозапіну та N-десметилклозапіну спостерігалося після одночасного прийому 2Х 250 мг ципрофлоксацину. Також повідомлялося про взаємодії з норфлоксацином та еноксацином.

Індуктори

• Лікарські засоби, що індукують P450 CYP3A4 (наприклад, карбамазепін та рифампіцин), можуть знижувати рівні клозапіну в плазмі крові. Припинення одночасного прийому карбамазепіну призводило до зростання рівнів клозапіну в плазмі крові.
• Встановлено, що одночасне застосування фенітоїну зумовлює зниження рівнів клозапіну в плазмі крові, що призводить до зменшення ефективності раніше ефективної дози препарату Лепонекс.
• Тютюнопаління індукує CYP1A2. Різка відмова від куріння у завзятих курців, таким чином, може призвести до зростання рівнів клозапіну в плазмі крові, та до збільшення частоти небажаних ефектів.
• Омепразол є індуктором CYP1A2 та CYP3A4, а також інгібітором CYP2C19. Отримано окремі повідомлення про взаємодії з інгібіторами протонної помпи (підвищення концентрацій клозапіну після прийому омепразолу та пантопразолу або комбінації ланзопразолу та пароксетину).

Особливості застосування

Потенційно тяжкими небажаними ефектами лікування препаратом Лепонекс^® є гранулоцитопенія та агранулоцитоз, що спостерігається із частотою 3% та 0,7% відповідно. Агранулоцитоз може становити загрозу для життя.

Частота агранулоцитозу та коефіцієнт смертності у пацієнтів, у яких розвивається агранулоцитоз, суттєво знизилися з моменту впровадження моніторингу кількості лейкоцитів та абсолютної кількісті нейтрофілів. Тому нижчезазначені запобіжні заходи є обов’язковими.

Отже, препарат Лепонекс^® можна застосовувати тільки пацієнтам з шизофренією або пацієнтам з психотичними розладами, які розвиваються у період хвороби Паркінсона, пацієнтам, які продемонстрували відсутність відповіді або неадекватну реакцію на інші нейролептики або у яких розвиваються тяжкі екстрапірамідні побічні ефекти (зокрема пізня дискінезія) при прийомі інших нейролептиків.

Препарат Лепонекс^® також можна застосовувати пацієнтам з шизофренією та шизоафективним розладом, яким, з огляду на історію хвороби або поточну клінічну картину, загрожує довгостроковий ризик рецидиву суїцидальної поведінки.

Через ризики, пов’язані із застосуванням препарату Лепонекс^®, його призначення можливе, якщо:

• пацієнти на вихідному рівні мають нормальну кількість лейкоцитів (загальна кількість лейкоцитів ≥ 3500/мм³(3,5Х10⁹/л) та нормальну лейкоцитарну формулу та
• обчислення загальної кількості лейкоцитів у пацієнтів та, якщо можливо, абсолютної кількості нейтрофілів (АКН) можна проводити щотижня протягом перших 18 тижнів лікування та принаймні кожні 4 тижні після цього. Моніторинг повинен тривати протягом усього лікування і 4 тижні після повного припинення лікування препаратом Лепонекс^®.

Пацієнтам з медикаментозно індукованою дискразією крові в анамнезі ні в якому разі не слід призначати препарат Лепонекс^® (див. «Протипоказання»).

Лікарі, які призначають цей препарат, повинні чітко дотримуватися рекомендацій щодо заходів безпеки.

Під час проведення кожної консультації пацієнту, який отримує Лепонекс^®, потрібно нагадувати про необхідність негайно зв’язатися з лікарем у разі, якщо у пацієнта починає розвиватися будь-яке інфекційне захворювання. Особливу увагу необхідно приділити скаргам, що стосуються грипоподібного стану, таким як гарячка або біль у горлі, а також іншим ознакам інфекції, які можуть свідчити про розвиток нейтропенії. Пацієнти та особи, які доглядають за ними, повинні бути проінформовані, що у разі появи будь-якого з цих симптомів пацієнтам необхідно негайно провести аналіз крові з підрахунком кількості клітин.

Моніторинг кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів

За 10 днів до початку лікування Лепонексом^® необхідно підрахувати кількість лейкоцитів та лейкоцитарну формулу, щоб впевнитися в тому, що препарат будуть отримувати тільки пацієнти з нормальними показниками кількості лейкоцитів (≥ 3,5Х10⁹/л [3500/мм³] і абсолютної кількості нейтрофілів (≥ 2,0Х10⁹/л [2000/мм³]). Кількість лейкоцитів і, якщо можливо, абсолютну кількість нейтрофілів потрібно контролювати щотижня протягом перших 18 тижнів, у подальшому – не менше одного разу на місяць протягом усього періоду лікування. Моніторинг повинен тривати протягом усього періоду лікування і чотири тижні після повного припинення застосування препарату Лепонекс^®. Під час кожного візиту потрібно нагадувати пацієнту про необхідність негайного звернення до лікаря при виникненні перших ознак інфекції, підвищення температури тіла, болю в горлі або інших грипоподібних симптомів. У таких випадках потрібно негайно підрахувати лейкоцитарну формулу крові.

Переривання курсу терапії з причин, не пов’язаних з гематологічними показниками

Тим пацієнтам, у яких терапія Лепонексом^®, що тривала понад 18 тижнів, була перервана більше ніж на 3 дні, але менше ніж на 4 тижні, показаний щотижневий контроль кількості лейкоцитів протягом додаткових 6 тижнів. За умови, що не відзначається відхилень показників від норми, подальший контроль можна здійснювати не частіше ніж один раз на 4 тижні. Якщо ж терапію Лепонексом^® було припинено на 4 тижні або більше, протягом наступних 18 тижнів лікування необхідний щотижневий контроль, а дозу препарату потрібно відтитрувати повторно.

Зниження кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів

Якщо у перші 18 тижнів лікування Лепонексом^® кількість лейкоцитів знижується до 3,5Х10⁹/л (3500/мм³) та 3,0Х10⁹/л (3000/мм³) або абсолютна кількість нейтрофілів знижується до 2,0Х10⁹/л (2000/мм³) та 1,5Х10⁹/л (1500/мм³), аналізи гематологічних показників потрібно проводити щонайменше 2 рази на тиждень. Така сама схема застосовується, якщо після 18 тижнів терапії показники кількості лейкоцитів знижуються до 3,0Х10⁹/л (3000/мм³) та 2,5Х10⁹/л (2500/мм³), абсолютна кількість нейтрофілів – до 1,5Х10⁹/л (1500/мм³) та 1,0Х10⁹/л (1000/мм³).

Крім того, якщо відзначається істотне зниження кількості лейкоцитів порівняно з початковим рівнем, необхідно провести повторне визначення кількості лейкоцитів і лейкоцитарної формули. «Значне зниження» визначається як однократне зниження кількості лейкоцитів до 3,0Х10⁹/літр (3000/мм³) або більше, або загальне зниження до 3,0Х10⁹/л (3000/мм³) або більше протягом трьох тижнів.

Негайне припинення лікування препаратом Лепонекс^® є обов’язковим, якщо кількість лейкоцитів є меншою, ніж 3000/мм³ (3,0Х10⁹/л), або АКН менша, ніж 1500/мм³ (1,5Х10⁹/л) після 18 тижнів. Надалі кількість лейкоцитів та лейкоцитарну формулу крові слід підрахувати щодня, а пацієнти повинні знаходитися під ретельним наглядом щодо розвитку грипоподібних симптомів або інших симптомів, що вказують на наявність інфекції. Після припинення застосування препарату Лепонекс^® аналіз гематологічних показників потрібно проводити до їх відновлення.

Якщо після відміни препарату Лепонекс^® спостерігається подальше зниження кількості лейкоцитів до рівня нижче 2000/мм³ (2,0Х10⁹/л) або абсолютної кількості нейтрофілів нижче 1000/мм³ (1,0Х10⁹/л), лікування необхідно проводити під керівництвом досвідченого гематолога.

Якщо можливо, пацієнта слід госпіталізувати до спеціалізованого гематологічного відділення; можуть бути показані захисна ізоляція та застосування GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора) або G-CSF (гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора). Лікування колонієстимулюючим фактором рекомендується припиняти після збільшення кількості нейтрофілів до рівня, що перевищує 1,0Х10⁹/л (1000/мм³).

У випадку розвитку інфекції необхідно негайно розпочати антибактеріальну терапію через ризик септичного шоку.

Пацієнтам, у яких застосування препарату Лепонекс^® було припинено в результаті зниження кількості лейкоцитів або АКН (див. вище), не слід повторно призначати цей препарат. Рекомендується підтвердити результати загального аналізу крові, провівши це обстеження два дні поспіль. Однак препарат Лепонекс^® слід відмінити вже після отримання результатів першого аналізу крові.

Рецепти, призначені лікарем, для отримання препарату Лепонекс^® слід помітити як “ПАК” (повний аналіз крові).

Препарат Лепонекс^® необхідно відмінити, якщо кількість еозинофілів перевищує 3,0Х10⁹/л (3000/мм³; див. «Побічні реакції»); терапію можна поновити тільки після зменшення кількості еозинофілів до значення нижче 1,0Х10⁹/л (1000/мм³).

У випадку тромбоцитопенії (див. «Побічні реакції») препарат Лепонекс^® слід відмінити, якщо кількість тромбоцитів знижується нижче 50 × 10⁹/л (50 000/мм³).

Кардіотоксичність

Початкова доза для пацієнтів із серцевими захворюваннями повинна бути низькою (12,5 мг одноразово у перший день). Збільшувати дозу слід повільно і поступово (див. «Спосіб застосування та дози»). Препарат протипоказаний пацієнтам із тяжкими серцево-судинними захворюваннями (див. «Протипоказання»). Пацієнтів із захворюваннями серця в анамнезі або з виявленими під час медичного обстеження відхиленнями у серцево-судинній системі слід направити на консультацію до спеціаліста щодо подальшого обстеження, яке має включати ЕКГ (див. «Протипоказання»). Такі пацієнти можуть приймати препарат Лепонекс^®, тільки якщо очікувана користь значно перевищує ризики. Лікар має розглянути необхідність проведення ЕКГ до лікування.

Під час проведення лікування препаратом Лепонекс^® може розвинутися ортостатична гіпотензія з/без синкопе. У рідкісних випадках (приблизно в 1 на 3000 пацієнтів) колапс може бути тяжким та може супроводжуватися зупинкою серця та/або дихання з можливим летальним наслідком. Такі реакції розвиваються наймовірніше при одночасному застосуванні бензодіазепіну або будь-якого іншого психотропного засобу та на початковому етапі титрування дози у зв’язку зі швидким підвищенням дози препарату; у дуже рідкісних випадках такі реакції спостерігалися навіть після застосування першої дози препарату. Отже, на початку лікування препаратом Лепонекс^® необхідно проводити ретельне медичне спостереження за пацієнтами.

При застосуванні Лепонексу пацієнтам з діагнозом кардіоміопатія існує ризик розвитку недостатності мітрального клапана. Про недостатність мітрального клапана повідомлялося у випадках кардіоміопатії, пов?язаних з лікуванням препаратом Лепонекс^®. Випадки недостатності мітрального клапана (виявлені на двомірній ехокардіографії (2D-Echo)), про які повідомлялося під час застосування препарату Лепонекс^®, були легкого або середнього ступеня тяжкості.

Моніторинг артеріального тиску в положенні пацієнта лежачи та стоячи необхідно проводити протягом перших тижнів лікування пацієнтів з хворобою Паркінсона.

Тахікардія, що виникає у спокої і супроводжується аритмією, задишка або симптоми серцевої недостатності можуть зрідка спостерігатися у перші два місяці лікування, і дуже рідко – після цього (дивіться «Побічні реакції»). Якщо виникають ці симптоми, особливо у період підвищення дози, слід якомога швидше провести діагностику, щоб виключити міокардит. Інші симптоми, що можуть спостерігатися на додаток до вищевказаних симптомів, включають симптоми інфаркту міокарда або грипу. Іноді інфаркт міокарда був летальним.

Однак наявні у пацієнта раніше тяжкі захворювання серця значно ускладнюють оцінювання причинно-наслідкового зв’язку.

При підозрі на міокардит або кардіоміопатію застосування препарату Лепонекс^® потрібно негайно відмінити, а пацієнт має одразу звернутися до кардіолога.

Аналогічні ознаки і симптоми можуть також розвитися на більш пізніх етапах терапії і можуть бути пов’язані з кардіоміопатією. У таких випадках показане проведення подальших обстежень. При підтвердженні діагнозу кардіоміопатії застосування препарату Лепонекс^® необхідно відмінити. Пацієнтам, які перенесли клозапін – індукований міокардит або кардіоміопатію, не слід поновлювати прийом цього препарату.

У деяких випадках міокардиту (приблизно 14%) та перикардиту/перикардіального випоту також повідомлялось про еозинофілію; невідомо, проте, чи є еозинофілія надійним провісником розвитку кардиту.

Подовження інтервалу QT

Як і при застосуванні інших антипсихотичних препаратів, рекомендується проявляти обережність при застосуванні препарату пацієнтам з відомими серцево-судинними захворюваннями або наявністю в сімейному анамнезі подовження інтервалу QT.

Як і при застосуванні інших антипсихотичних препаратів, рекомендується проявляти обережність при призначенні клозапіну разом з лікарськими засобами, які, як відомо, збільшують інтервал QTc.

Цереброваскулярні небажані явища

Підвищення майже в 3 рази ризику виникнення цереброваскулярних небажаних явищ спостерігалося при застосуванні деяких атипових нейролептиків у пацієнтів з деменцією. Механізм виникнення цих явищ невідомий. Підвищений ризик не може бути виключений у разі застосування інших нейролептиків та для інших категорій пацієнтів. Лепонекс^® слід з обережністю застосовувати пацієнтам із факторами ризику розвитку інсульту.

Епілепсія

Препарат Лепонекс^® може знижувати судомний поріг. Пацієнти, які мають в анамнезі епілепсію, потребують ретельного моніторингу стану на фоні терапії препаратом Лепонекс^®, з огляду на повідомлення про пов’язані з прийомом препарату судомні напади (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У таких випадках дозу слід зменшити та, якщо необхідно, розпочати лікування протиепілептичними засобами.

Пацієнтам, які мають в анамнезі напади судом, лікування слід починати з одноразового прийому 12,5 мг у перший день, а збільшення дози має бути повільним і здійснюватися поступово (див. «Спосіб застосування та дози»).

Підвищення температури тіла

Під час лікування препаратом Лепонекс^® у пацієнтів може розвиватись транзиторне підвищення температури тіла вище 38°C з піком захворюваності у перші три тижні лікування. Це підвищення температури тіла в більшості випадків має доброякісний характер. У деяких випадках воно може асоціюватися зі збільшенням або зі зменшенням кількості лейкоцитів. Пацієнтів з підвищеною температурою тіла слід ретельно обстежити, щоб виключити можливість інфекції або розвиток агранулоцитозу. Причиною високої температури може бути розвиток злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС). Якщо діагностовано ЗНС, лікування препаратом Лепонекс^® слід негайно припинити і розпочати необхідні терапевтичні заходи.

Препарат Лепонекс^® може викликати седативний ефект і збільшення маси тіла, внаслідок чого зростає ризик тромбоемболії; тому таким пацієнтам необхідно уникати зниження рухової активності.

Антихолінергічні ефекти

Препарату Лепонекс^® притаманні антихолінергічні властивості, що можуть спричиняти небажані ефекти на весь організм. Ретельний моніторинг стану пацієнта необхідний при збільшенні передміхурової залози та закритокутової глаукоми. Ймовірно, через свої антихолінергічні властивості препарат Лепонекс^® може спричиняти порушення перистальтики кишечнику різної тяжкості: від запору до калової пробки, кишкової непрохідності та паралітичної непрохідності кишок. Рідко ці випадки можуть бути летальними (див. «Побічні реакції»).

Особливої уваги потребують пацієнти з наявністю в анамнезі захворювань товстої кишки або хірургічного втручання у нижній частині черевної порожнини, які отримують супутні препарати, що можуть стати причиною запору (особливо препарати з антихолінергічними властивостями, наприклад: різні нейролептики, антидепресанти та протипаркінсонічні засоби), оскільки у цих пацієнтів можливе погіршення стану. Надзвичайно важливим є визначення та лікування запору.

З особливою обережністю необхідно призначати препарат одночасно з іншими бензодіазепінами (або іншими препаратами центральної дії; див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метаболічні порушення

Атипові антипсихотичні засоби, включаючи Лепонекс^®, асоціюються з метаболічними порушеннями, які можуть підвищити ризик виникнення серцево-судинних/ цереброваскулярних порушень. Ці явища можуть включати гіперглікемію, дисліпідемію, збільшення маси тіла.

Гіперглікемія

Були повідомлення про випадки цукрового діабету та тяжкої гіперглікемії, які іноді призводили до кетоацидозу або гіперосмолярної коми, навіть у пацієнтів, які в анамнезі не мали гіперглікемії або цукрового діабету. Не було встановлено причинного зв’язку з Лепонексом^®, хоча у більшості пацієнтів рівні глюкози в крові поверталися до норми після відміни Лепонексу^®. Іноді повторне призначення препарату супроводжувалося рецидивом гіперглікемії. Дія Лепонексу^® на метаболізм глюкози у пацієнтів із цукровим діабетом, який був раніше, не досліджувалася. Пацієнтам з діагнозом цукровий діабет, які застосовують атипічні антипсихотичні засоби, слід ретельно контролювати рівень глюкози у пацієнтів із факторами ризику виникнення цукрового діабету (такими як ожиріння, сімейний анамнез), які починають лікування антипсихотичними засобами, слід проводити тестування рівня глюкози у крові натще на початку лікування та періодично протягом лікування. У пацієнтів, які застосовують Лепонекс^® та у яких розвивається гіперглікемія з такими симптомами, як полідипсія, поліурія, поліфагія або слабкість, можливе порушення толерантності до глюкози. Пацієнтам із симптомами гіперглікемії слід провести тестування рівня глюкози у крові натще. В деяких випадках вдається нормалізувати рівень глюкози в крові після відміни атипових нейролептиків; в інших випадках гіперглікемія вимагає подальшого лікування навіть після припинення прийому нейролептиків.

Для пацієнтів із вираженою гіперглікемією, пов’язаною з лікуванням, слід розглянути можливість припинення застосування Лепонексу^®.

Дисліпідемія

Небажані явища, пов’язані зі зміною маси тіла, спостерігалися у пацієнтів, які отримували атипові антипсихотичні засоби, у тому числі Лепонекс^®. Рекомендовано проводити клінічний моніторинг, включаючи оцінку ліпідів, на початку лікування та періодично протягом лікування.

Збільшення маси тіла

Збільшення маси тіла спостерігається у разі застосування препарату Лепонекс^®. Рекомендовано проводити клінічний моніторинг маси тіла.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти із захворюваннями печінки стабільного перебігу можуть отримувати Лепонекс^®, але потребують регулярного дослідження показників функції печінки в процесі терапії. У пацієнтів, у яких під час лікування препаратом Лепонекс^® розвиваються симптоми можливого порушення функції печінки, такі як нудота, блювання та/або анорексія, потрібно провести дослідження функціональних печінкових проб. У разі, якщо підвищення отриманих значень є клінічно значущим або якщо розвиваються симптоми жовтяниці, лікування препаратом Лепонекс^® слід припинити. Лікування можна відновити тільки тоді, коли показники результатів функціональних печінкових проб повертаються до нормальних значень. У таких випадках після повторного застосування препарату Лепонекс^® слід ретельно контролювати печінкову функцію.

Розлади з боку нирок

Початкова доза для пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості повинна бути низькою (12,5 мг один раз на добу у перший день лікування) (див. «Спосіб застосування та дози»).

Застосування пацієнтам віком від 60 років

Розпочинати лікування пацієнтів літнього віку рекомендується з найнижчої дози препарату (див. «Спосіб застосування та дози»).

Лікування препаратом Лепонекс^® може супроводжуватися появою ортостатичної гіпотензії; також були зареєстровані випадки тахікардії, яка може бути стійкою. Пацієнти віком від 60 років, особливо з ослабленою серцево-судинною системою, можуть бути більш сприйнятливими до цих ефектів.

Пацієнти літнього віку можуть бути також більш сприйнятливими до антихолінергічних ефектів препарату Лепонекс^®, таких як затримка сечі та запор.

Пацієнти віком від 60 років з деменцією

Дані, отримані у ході двох великих спостережуваних досліджень, показали, що пацієнти літнього віку з деменцією, які отримують лікування антипсихотичними препаратами, мають незначний підвищений ризик летального наслідку порівняно з тими пацієнтами, які не отримують лікування. Як фактори ризику у літературних джерелах наведено наявність серцевої аритмії, легеневі захворювання (наприклад пневмонія, з аспірацією або без неї). Наявних даних недостатньо, щоб точно оцінити величину ризику; причина підвищеного ризику залишається на сьогодні невідомою.

Підвищений ризик летального наслідку відзначався серед пацієнтів літнього віку (≥60 років), які страждали на пов’язані з деменцією психотичні/поведінкові розлади та приймали атипові нейролептики, порівняно з тими, хто приймав плацебо. Аналіз результатів 17 плацебо-контрольованих досліджень показав, що ризик смертності у цій популяції пацієнтів був у 1,6-1,7 раза вищий, ніж у тих, хто приймав плацебо. Фактори ризику підвищеної смертності у разі застосування нейролептиків включають: седативний ефект, серцево-судинні захворювання (наприклад, аритмія, раптова серцева смерть) або захворювання легень (наприклад, пневмонія з аспірацією або без неї).

Лепонекс^® не схвалений для лікування поведінкових розладів, пов’язаних із деменцією, у пацієнтів віком від 60 років.

Симптоми «ефекту рикошету» / відміни

Якщо є необхідність у раптовому припиненні застосування препарату (наприклад, через розвиток лейкопенії), за пацієнтом слід ретельно спостерігати щодо повторної появи психотичних симптомів та симптомів, пов’язаних з поновленням холінергічної активності, таких як профузне потовиділення, головний біль, нудота, блювання та діарея.

Дози препарату підбирають індивідуально. Для кожного пацієнта слід застосовувати мінімальну ефективну дозу. Ретельний підбір дози та схема прийому з поділом дози необхідні для мінімізації ризику артеріальної гіпотензії, судомних нападів та седативного ефекту. Загальну добову дозу слід розподілити на нерівні дози, найбільшу з них потрібно прийняти перед сном.

Рекомендовано нижчезазначене дозування.

Стійка до терапії шизофренія

Початкова доза

У перший день призначають 12,5 мг (половина таблетки 25 мг) один або два рази, та одну або дві таблетки 25 мг на другий день. За умови доброї переносимості дозу можна збільшувати поступово на 25-50 мг/добу до досягнення дози 300 мг/добу протягом 2-3 тижнів. Після цього у разі необхідності добову дозу можна збільшити до 50-100 мг з інтервалами двічі на тиждень або, бажано, щотижнево.

Терапевтичний діапазон

У більшості пацієнтів настання антипсихотичного ефекту можна очікувати при дозі 300-450 мг/добу, яку застосовують за кілька прийомів. У деяких пацієнтів адекватними можуть виявитися менші добові дози, у той час як інші можуть потребувати до 600 мг/добу.

Максимальна доза

Для досягнення повного терапевтичного ефекту деяким пацієнтам можуть бути потрібні більш високі дози; у таких випадках доцільним є поступове збільшення дози (тобто приріст дози не повинен перевищувати 100 мг) до досягнення 900 мг/добу. Збільшення кількості небажаних реакцій (зокрема пароксизмів) можливе при дозах, що перевищують 450 мг/добу.

Підтримуюча доза

Після досягнення максимального терапевтичного ефекту стан багатьох пацієнтів можна ефективно підтримувати за допомогою більш низьких доз препарату. Для цього рекомендовано поступово зменшувати дозу препарату. Лікування потрібно проводити протягом не менше 6 місяців. Якщо добова доза препарату не перевищує 200 мг, може бути доцільним одноразовий вечірній прийом препарату.

Відміна терапії

У випадку запланованого припинення лікування препаратом Лепонекс^® рекомендується поступове зниження дози протягом 1-2 тижнів. За необхідності різкої відміни препарату (наприклад, через лейкопенію) слід пильно спостерігати за пацієнтом через можливе загострення психотичної симптоматики або симптоматики, пов’язаної з холінергічним рикошет-ефектом (наприклад, посилене потовиділення, головний біль, нудота, блювання та діарея).

Відновлення терапії

Якщо після останнього прийому препарату Лепонекс^® минуло більше ніж 2 дні, лікування слід відновлювати, починаючи з дози 12,5 мг (половина 25 мг таблетки) один або два рази в перший день. Якщо ця доза препарату переноситься добре, підвищення дози до досягнення терапевтичного ефекту можна здійснювати швидше, ніж рекомендується для початкового лікування. Однак якщо у хворого в початковий період лікування відзначалася зупинка дихання або серцевої діяльності, але потім дозу препарату вдалося успішно довести до терапевтичної, повторне підвищення дози слід здійснювати дуже обережно.

Перехід з попереднього лікування нейролептиками на терапію препаратом Лепонекс^®

Як правило, Лепонекс^® не слід призначати в комбінації з іншими нейролептиками. Якщо ж лікування препаратом Лепонекс^® необхідно розпочати пацієнту, який вже проходить лікування нейролептиками перорально, рекомендується, якщо можливо, спочатку припинити лікування іншим нейролептиком, поступово знижуючи дозу протягом одного тижня. Лікування препаратом Лепонекс^® може бути розпочато, як описано вище, не раніше ніж через 24 годин після повного припинення прийому іншого нейролептика.

Для пацієнтів з судомними нападами в анамнезі або із захворюваннями серцево-судинної системи, нирок чи печінки рекомендується нижча початкова доза та повільніше її збільшення.

Корекція дози необхідна пацієнтам, які приймають лікарські засоби, що взаємодіють з препаратом Лепонекс, такі як бензодіазепіни, карбамазепін або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ризик рецидиву суїцидальних спроб

Рекомендації з дозування та способу застосування такі ж, як і при лікуванні стійкої до терапії шизофренії.

Психотичні розлади протягом терапії хвороби Паркінсона

Початкова доза не повинна перевищувати 12,5 мг/добу (половина 25 мг таблетки), прийнята як разова доза ввечері. Подальші збільшення дози повинні бути на 12,5 мг, з максимальним збільшенням у 2 рази на тиждень до 50 мг – дози, яка не повинна бути досягнута до кінця 2 тижня. Загальну добову дозу слід переважно приймати одноразово ввечері.

Середня ефективна доза, як правило, становить від 25 мг до 37,5 мг/добу. Якщо лікування протягом принаймні одного тижня у дозі 50 мг/добу не забезпечує задовільної терапевтичної відповіді, дозу можна обережно збільшувати на 12,5 мг на тиждень.

Дозу 50 мг/день слід перевищувати тільки у виняткових ситуаціях, а максимальна доза ніколи не повинна перевищувати 100 мг/добу.

Збільшення дози слід обмежити або припинити, якщо виникає ортостатична гіпотензія, надмірний седативний ефект або сплутаність свідомості. Артеріальний тиск необхідно контролювати протягом перших тижнів лікування.

Коли повна ремісія психотичної симптоматики триває протягом принаймні 2 тижнів, можна збільшити дозу нейролептика, якщо збільшення базується на моторному статусі. Якщо цей підхід призводить до рецидиву психотичних симптомів, дозу Лепонексу^® можна збільшити з приростами 12,5 мг/тиждень до максимальної дози 100 мг/добу, приймаючи у вигляді разової дози або за два прийоми.

Закінчення терапії

Рекомендується поступове зниження дози на 12,5 мг принаймні за 1 тиждень (краще – за два тижні). Лікування слід негайно припинити при виникненні нейтропенії чи агранулоцитозу. В цій ситуації ретельний психічний контроль за пацієнтом потрібен, оскільки симптоми можуть швидко відновитися.

Застосування пацієнтам із серцево-судинними порушеннями

Рекомендується починати лікування з низької дози препарату (у перший день – 12,5 мг один раз на добу ) з подальшим повільним та невеликим підвищенням дози.

Застосування пацієнтам із нирковою недостатністю

Для пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю початкова доза препарату повинна становити у перший день – 12,5 мг один раз на добу з подальшим повільним та невеликим підвищенням дози.

Застосування пацієнтам із печінковою недостатністю

Пацієнтам з печінковою недостатністю слід застосовувати препарат з обережністю та регулярно контролювати показники функції печінки.

Застосування пацієнтам літнього віку

Рекомендується починати лікування з особливо низької дози препарату (у перший день – 12,5 мг одноразово) з подальшим підвищенням дози не більше ніж на 25 мг на добу.

Діти.

Безпека та ефективність лікування препаратом Лепонекс^® дітей не встановлені, тому препарат не застосовують дітям.

Для оцінки частоти виникнення різних побічних реакцій використані такі критерії: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних).

Найбільш серйозними небажаними реакціями на клозапін є агранулоцитоз, судоми, явища з боку серцево-судинної системи та підвищення температури тіла (див. «Особливості застосування»). Найбільш частими небажаними ефектами є сонливість/седативний ефект, запаморочення, тахікардія, запор та гіперсалівація.

Клінічні дані показують різну частоту (7,1 – 15,6%) відміни лікування препаратом через небажані ефекти у пацієнтів, які приймали клозапін. Найбільш частими небажаними ефектами, що призводять до припинення лікування препаратом, були лейкопенія, сонливість, запаморочення (включаючи вертиго) та психотичні розлади.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Часто: зниження загальної кількості лейкоцитів, нейтропенія, лейкопенія.

Нечасто: агранулоцитоз.

Рідко: лімфопенія.

Дуже рідко: тромбоцитопенія, тромбоцитоз, анемія.

Гранулоцитопенія та/або агранулоцитоз є можливими ускладненнями терапії Лепонексом^®. Хоча агранулоцитоз у більшості випадків минає після відміни лікування, він може призвести до сепсису та виявитися смертельним. Більшість випадків агранулоцитозу (приблизно 70%) спостерігаються протягом перших 18 тижнів терапії. Для попередження розвитку агранулоцитозу, небезпечного для життя, необхідно швидко відмінити прийом Лепонексу^®. Для того потрібно регулярно контролювати кількість лейкоцитів крові.

Можуть виникати лейкоцитоз та/або еозинофілія невідомої етіології, особливо протягом кількох перших тижнів терапії.

Порушення обміну речовин

Часто – дуже часто: збільшення маси тіла (4 – 31%), що може бути суттєвим.

Рідко: порушення толерантності до глюкози, цукровий діабет, навіть у тих пацієнтів, які в анамнезі не мали гіперглікемії або цукрового діабету.

Дуже рідко: тяжка гіперглікемія, кетоацидоз, гіперосмолярна кома, навіть у тих пацієнтів, які в анамнезі не мали гіперглікемії або цукрового діабету; гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія.

Порушення психіки

Часто: дизартрія.

Нечасто: дисфемія.

Рідко: занепокоєння, збудження.

Дуже рідко: обсесивно-компульсивні розлади.

З боку нервової системи

Дуже часто: сонливість та седативний ефект (39 – 46%), запаморочення (19 – 27%).

Часто: головний біль, тремор, ригідність м’язів, акатизія, екстрапірамідні симптоми, епілептичні напади, судоми, міоклонічні посмикування.

Рідко: сплутаність свідомості, делірій.

Лепонекс^® може спричиняти зміни показників ЕЕГ, включаючи комплекси спайків та хвиль. Препарат знижує судомний поріг залежно від дози та може спричинити міоклонічні судоми або генералізовані напади. З більшою вірогідністю ці симптоми розвиваються при швидкому збільшенні дози та у пацієнтів з епілепсією, яка була раніше. В таких випадках необхідно зменшити дозу та у разі необхідності призначити протисудомну терапію. Слід уникати призначення карбамазепіну через його потенціал пригнічувати функцію кісткового мозку. Були повідомлення про виникнення судом з летальним наслідком. Призначаючи інших протисудомні препарати, слід розглянути можливість фармакокінетичної взаємодії. Екстрапірамідні симптоми є легшими і спостерігаються рідше, ніж після застосування традиційних нейролептиків. Гостра дистонія не підтверджена як небажаний ефект терапії препаратом Лепонекс^®.

Дуже рідко повідомлялося про появу пізньої дискінезії у пацієнтів, які отримували лікування Лепонексом^® разом з іншими нейролептиками. При прийомі Лепонексу^® послаблювалися симптоми пізньої дискінезії, що розвивалися на тлі прийому інших нейролептиків.

Нечасто надходили повідомлення про злоякісний нейролептичний синдром у пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Лепонекс^® або приймали цей препарат у комбінації з літієм чи іншими препаратами центральної дії. У таких випадках слід негайно відмінити препарат і розпочати інтенсивну терапію. Основними симптомами злоякісного нейролептичного синдрому є ригідність, гіпертермія, зміни з боку психіки та лабільність вегетативної нервової системи.

З боку органів зору

Часто: затьмарення зору.

З боку серця

Дуже часто: тахікардія (особливо у перші тижні лікування препаратом Лепонекс; 25%).

Дуже рідко: зупинка серця.

Часто можуть спостерігатися зміни ЕКГ (зниження сегмента ST, згладжування та інверсія Т-хвилі, порушення провідності). Були отримані окремі повідомлення про аритмію, перикардит (з перикардіальним випотом або без такого), кардіоміопатію та міокардит (з еозинофілією або без такого); деякі з яких виявилися летальними. Клінічні симптоми можуть нагадувати симптоми інфаркту міокарда або грипу. Тому слід мати на увазі діагноз міокардиту у пацієнтів, які приймають препарат Лепонекс^®, та в яких у стані спокою розвинулась тахікардія, що супроводжується аритмією, задишкою або симптомами серцевої недостатності; якщо діагноз підтверджується, лікування препаратом слід припинити.

Дуже рідко надходять повідомлення про випадки кардіоміопатії. Якщо діагностовано кардіоміопатію, препарат Лепонекс^® необхідно відмінити.

З боку судинної системи

Часто: артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотензія, синкопе.

Рідко: тромбоемболія, включаючи летальні випадки та випадки, що супроводжувалися некрозом органів (наприклад, кишечника); колапс кровообігу внаслідок вираженої артеріальної гіпотензії, особливо у зв’язку з різким підвищенням дози, з потенційно тяжкими наслідками зупинки серця або дихання.

Частота та ступінь тяжкості гіпотензії залежить від швидкості та кількості підвищеної дози.

З боку дихальної системи

Рідко: аспірація їжі (потрапляння в дихальні шляхи) при ковтанні (внаслідок дисфагії).

Дуже рідко: пригнічення або зупинки дихання. Повідомлялось про пневмонію та інфекції нижніх дихальних шляхів, з можливим летальним наслідком, на фоні лікування препаратом Лепонекс^®.

З боку травної системи

Дуже часто: запор (14 – 25%), гіперсалівація (31 – 48%).

Часто: нудота, блювання, анорексія, сухість у роті.

Рідко: дисфагія.

Дуже рідко: збільшення слинної залози, непрохідність кишечнику, паралітична кишкова непрохідність, затримка калу.

З боку печінки, жовчовивідних шляхів та підшлункової залози

Часто: підвищення печінкових ферментів.

Рідко: гепатит, холестатична жовтяниця, панкреатит.

Дуже рідко: фульмінантний некроз печінки.

У разі, якщо розвивається жовтяниця, застосування препарату Лепонекс^® слід припинити.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже рідко: шкірні реакції.

З боку нирок і сечовивідних шляхів

Часто: нетримання сечі, затримка сечі.

Дуже рідко: інтерстиціальний нефрит, порушення функції нирок, ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи

Дуже рідко: пріапізм, імпотенція, зміни еякуляції, дисменорея.

Загальні порушення

Часто: стомленість, підвищення температури тіла, доброякісна гіпертермія, порушення регуляції потовиділення та температури тіла.

Лабораторні показники

Рідко: підвищення рівня креатинфосфокінази.

Дуже рідко: гіпонатріємія.

Дуже рідко надходили повідомлення про шлуночкову тахікардію, зупинку серця та подовження інтервалу QT, що могли асоціюватися зі шлуночковою тахікардією «піруетного» типу; у цих випадках неможливо зробити остаточні висновки про наявність причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням цього лікарського засобу.

Летальні випадки при лікуванні

Відомо, що у пацієнтів із психічними захворюваннями, які застосовують стандартні нейролептики, може трапитися раптова смерть невизначеної етіології, але також вона може наступити у пацієнтів, які не отримують лікування.

Такі випадки раптової смерті мали місце і серед пацієнтів, які приймали препарат Лепонекс^®, навіть серед пацієнтів молодшого віку. Можливо, причина полягає у небажаних ефектах препарату Лепонекс^® на серцево-судинну систему (зміни ЕКГ, аритмії, кардіоміопатія, міокардит).

Перелік небажаних побічних ефектів на основі спонтанних повідомлень, отриманих у післяреєстраційний період (частота невідома)

Інфекції та інвазії

Сепсис.

З боку імунної системи

Набряк Квінке, лейкоцитокластичний васкуліт.

Порушення обміну речовин

Псевдофеохромоцитома.

З боку нервової системи

Холінергічний синдром; зміни ЕЕГ, плевротонус (синдром «Пізанської вежі»).

З боку серця

Інфаркт міокарда, що може призводити до летального наслідку; стенокардія, прискорене серцебиття, фібриляція передсердь, недостатність мітрального клапана пов'язана з кардіоміопатією викликаною Лепонексом.

Судинні розлади

Гіпотензія.

З боку дихальної системи

Бронхоспазм, закладеність носа.

З боку травної системи

Діарея; дискомфорт у животі/печія/диспепсія, коліт.

З боку печінки, жовчовивідних шляхів та підшлункової залози

Печінковий стеатоз; печінковий некроз; гепатотоксичність; гепатофіброз; цироз печінки; порушення функцій печінки, що асоціюється з небезпечними для життя наслідками, такими як печінкова недостатність, необхідність трансплантації печінки та навіть смерть.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Порушення пігментації

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

М’язова слабкість, м’язові спазми, міальгія, системний червоний вовчак.

З боку нирок і сечовивідних шляхів

Нічний енурез; ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Ретроградна еяколяція.

Тяжке передозування, випадкове чи здійснене з суїцидальними намірами, становить серйозну небезпеку для пацієнта.

Відомо, що у разі гострого навмисного або випадкового передозування препаратом Лепонекс^® смертність становить приблизно 12 %. Більшість летальних випадків були обумовлені серцевою недостатністю або аспіраційною пневмонією і виникли після прийому доз препарату, що перевищують 2000 мг. Були повідомлення про пацієнтів, які одужали після передозування, спричиненого прийомом понад 10000 мг. Однак у декількох дорослих пацієнтів, переважно у тих, хто раніше не застосовував Лепонекс^®, прийом препарату всього лише в дозі 400 мг призвів до розвитку коматозних станів, що загрожували життю, і в одному випадку – до смерті. У дітей молодшого віку прийом 50-200 мг призводив до вираженого седативного ефекту або коми, але без летального наслідку.

Симптоми.

Сонливість, летаргія, кома, арефлексія, сплутаність свідомості, галюцинації, збудження, делірій, екстрапірамідні симптоми, підвищення рефлексів, судоми; підвищене слиновиділення, розширення зіниці, термолабільність (можлива вкрай низька температура тіла); артеріальна гіпотензія, колапс, тахікардія, аритмія; аспіраційна пневмонія, задишка, пригнічення або порушення дихання, дихальна недостатність.

Лікування.

Специфічний антидот невідомий. Показані такі неспецифічні заходи: негайне та повторне промивання шлунка та/або подальше введення активованого вугілля протягом шести годин після застосування препарату. Перитонеальний діаліз та гемодіаліз навряд чи будуть ефективними; кардіореспіраторна інтенсивна терапія (ЕКГ, постійний моніторинг стану пацієнта); постійний контроль електролітів та кислотно-лужної рівноваги. Перитонеальний діаліз або гемодіаліз за наявності олігурії або анурії (хоча це суттєво не прискорить швидкість виведення через високе зв’язування препарату з білками).

При антихолінергічному ефекті застосовують парасимпатоміметичні агенти фізостигміну (проникає через гематоенцефалічний бар’єр), піридостигмін або неостигмін.

При аритмії застосовують препарати калію, бікарбонат калію або дигіталіс залежно від симптомів; хінідин або прокаїнамід протипоказані.

При артеріальній гіпотензії проводять інфузію альбуміну або плазмозамінників. Допамін або ангіотензин є найбільш ефективними стимуляторами. Адреналін та інші бета-симпатоміметики протипоказані (можливе збільшення вазодилатації).

У разі судом застосовують діазепам внутрішньовенно або фенітоїн внутрішньовенно повільно. Барбітурати тривалої дії протипоказані.

Через можливість розвитку затримки реакцій за пацієнтом слід спостерігати протягом щонайменше 5 днів.

Вагітність

В дослідженнях на тваринах спостерігались токсичні ефекти. Клінічні дані щодо застосування препарату вагітним жінкам відсутні. Контрольовані дослідження за участю людей не проводились, тому безпека препарату Лепонекс^® для вагітних жінок не встановлена.

При застосуванні препарату вагітним слід дотримуватися обережності та призначати тільки у разі, коли очікувана користь від лікування перевищує потенційний ризик для плода.

Жінки репродуктивного віку

У результаті переходу з іншого нейролептика на Лепонекс^® можливе відновлення нормальної менструальної функції. Отже, жінки репродуктивного віку повинні користуватися відповідними контрацептивними засобами.

Нетератогенні ефекти

Неонатальна експозиція антипсихотичних препаратів (у тому числі препарату Лепонекс^®) протягом третього триместру вагітності призводить до ризику розвитку небажаних реакцій, включаючи екстрапірамідні симптоми та/або симптоми відміни препарату. Повідомлялося про випадки збудження, незвичайне підвищення або зниження м’язового тонусу, тремору, сонливості, розладів з боку дихання або розладів харчування. Ці ускладнення можуть відрізнятися за тяжкістю; у деяких випадках симптоми минають самі, в інших випадках новонароджені потребують лікування у відділенні інтенсивної терапії та подовження терміну госпіталізації.

Нейролептики, в тому числі препарат Лепонекс^®, не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли це вкрай необхідно. Якщо під час вагітності необхідно припинити лікування препаратом, не слід різко відміняти препарат.

Годування груддю

Дослідження, проведені на тваринах, показують, що клозапін потрапляє у грудне молоко. Жінки, які отримують лікування препаратом Лепонекс^®, не повинні годувати груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Лепонекс^® впливає на швидкість реакцій пацієнта та його здатність керувати транспортними засобами або працювати з інструментами чи механізмами.

Препарат Лепонекс^® чинить седативну дію і може знижувати судомний поріг. Тому пацієнтам слід утримуватися від таких дій, як керування транспортними засобами або користування механізмами, особливо протягом перших тижнів лікування.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 ^оС.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 5 блістерів в упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Інструкція для: Лепонекс табл. 100 мг блистер №50