Tecfidera (dimetil fumarat) 240 mg capsule №56

діюча речовина: диметилфумарат;

1 капсула з модифікованим вивільненням містить 120 мг або 240 мг диметилфумарату;

допоміжні речовини:

ядро міні-таблетки: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, тальк, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

покриття, органічний шар: водна суспензія з ізопропіловим спиртом, яка складається з метакрилатного сополімеру (тип А), ізопропілового спирту, натрію лаурилсульфату, триетилцитрату;

покриття, водний шар: водна суспензія, яка складається з метакрилатного сополімеру (тип А), твіну 80, натрію лаурилсульфату, тальку, симетикону, триетилцитрату, кремнію діоксиду.

Склад твердої желатинової капсули, що містить 25 міні-таблеток: желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), діамантовий синій FCF (Е 133).

Склад чорнил: шелак, заліза оксид чорний (Е 172), пропіленгліколь (Е 1520), амонію гідроксид (Е 527).

Капсули з модифікованим вивільненням.

Основні фізико-хімічні властивості:

120 мг: капсула (розмір 0) з білим корпусом та світло-зеленою кришечкою, на корпусі радіально нанесено «DFT 120». Вміст капсули – білі міні-таблетки;

240 мг: капсула (розмір 0) з світло-зеленим корпусом та кришечкою, на корпусі радіально нанесено «DFT 240». Вміст капсули – білі міні-таблетки.

Антинеопластичні та імуномодулюючі агенти. Імуносупресанти. Інші імуносупресанти. Диметилфумарат. Код АТХ L04A X07.

Фармакодинаміка

Механізм терапевтичної дії диметилфумарату при розсіяному склерозі до кінця не вивчено. У доклінічних дослідженнях було показано, що фармакодинамічна дія диметилфумарату в основному зумовлена активацією транскрипції ядерного фактора (еритроїдного деривату

2 (Nrf2)). Встановлено, що диметилфумарат активує Nrf2-залежні антиоксидантні гени пацієнтів (наприклад, NAD (P) H-дегідрогеназа, хінон 1 [NQO1]).

Вплив на імунну систему

У доклінічних та клінічних дослідженнях диметилфумарат продемонстрував протизапальну та імуномодулювальну дію. Також доведено, що диметилфумарат і його основний метаболіт монометилфумарат значно знижують активацію імунних клітин і подальше вивільнення прозапальних цитокінів у відповідь на запальні подразники. У клінічних дослідженнях серед пацієнтів із псоріазом диметилфумарат впливав на фенотип лімфоцитів за рахунок пригнічення профілів прозапальних цитокінів (TH1, TH17) і зміщувався в бік протизапальної продукції (TH2). Диметилфумарат продемонстрував терапевтичну активність на кількох моделях запальних та нейрозапальних пошкоджень. У ІІІ фазі дослідження у пацієнтів із розсіяним склерозом після лікування диметилфумаратом спостерігалося зниження середньої кількості лімфоцитів (у середньому приблизно на 30 % від їх початкового значення протягом першого року з подальшим досягненням плато).

Фармакокінетика

Фармакокінетику диметилфумарату вивчали у пацієнтів із розсіяним склерозом та у здорових добровольців. Диметилфумарат після прийому внутрішньо піддається швидкому пресистемному гідролізу під дією естераз і перетворюється в основний метаболіт монометилфумарат, який також має фармакологічну активність. У зв’язку з тим, що диметилфумарат не визначається у плазмі крові після перорального прийому, всі фармакокінетичні параметри визначаються для його активного метаболіту монометилфумарату. Фармакокінетичні дані були отримані у суб'єктів із розсіяним склерозом, а також у здорових добровольців.

Абсорбція

Час досягнення максимальної концентрації (Tmax) монометилфумарату становить 2‑2,5 години. Оскільки кишковорозчинні тверді капсули препарату Диметилфумарат-Віста містять мікротаблетки, які захищені ентеросолюбільним покриттям, всмоктування відбувається тільки після евакуації зі шлунка (зазвичай протягом менше 1 години). Після застосування препарату в дозі 240 мг 2 рази на добу під час вживання їжі середній пік концентрації (Cmax) у пацієнтів із розсіяним склерозом становив 1,72 мг/л, а загальна площа під кривою (AUC) – 8,02 години×мг/л. Загалом Cmax та AUC збільшувалися приблизно пропорційно дозі в дослідженому діапазоні доз (від 120 до 360 мг). Прийом пацієнтами із розсіяним склерозом двох доз препарату 240 мг з інтервалом 4 години у рамках прийому препарату 3 рази на добу супроводжувався мінімальною кумуляцією монометилфумарату в крові і не впливав на профіль безпеки препарату (збільшення медіани Сmах становило 12 % порівняно з прийомом препарату 2 рази на добу (1,72 мг/л і 1,93 мг/л відповідно при дво- і триразовому прийомі).

Застосування препарату під час вживання їжі не впливає на концентрацію диметилфумарату в крові. Диметилфумарат слід застосовувати під час вживання їжі через кращу переносимість побічних реакцій (припливів або побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту).

Розподіл

Уявний об’єм розподілу після перорального застосування 240 мг диметилфумарату коливається від 60 до 90 л. Зв’язування монометилфумарату з білками плазми крові людини зазвичай становить від 27 до 40 %.

Біотрансформація

У людини диметилфумарат інтенсивно метаболізується, причому менше 0,1 % дози виділяється у вигляді незміненого диметилфумарату із сечею. Спочатку він метаболізується естеразами у шлунково-кишковому тракті, крові і тканинах, перш ніж досягне системного кровообігу. Подальший метаболізм відбувається через цикл трикарбонових кислот без участі системи цитохрому P450 (CYP). В одному дослідженні із застосуванням дози 240 мг 14C-диметилфумарату було визначено, що глюкоза є його основним метаболітом у плазмі крові людини. Іншими циркулюючими метаболітами є фумарова кислота, лимонна кислота і монометилфумарат. Подальший метаболізм фумарової кислоти відбувається через цикл трикарбонових кислот із вивільненням CO2 як основного шляху виведення.

Екскреція

Видихання СО2 є основним шляхом елімінації диметилфумарату, що становить 60 % дози. Елімінація нирками та з фекаліями є вторинним шляхом елімінації і становить 15,5 % та 0,9% дози відповідно.

Період напіввиведення (Т½) монометилфумарату короткий (приблизно 1 годину) і через 24 години в крові більшості пацієнтів не виявляється. Накопичення незміненого диметилфумарату або монометилфумарату не відбувається при багаторазовому застосуванні диметилфумарату у терапевтичному режимі.

Лінійність

Концентрація диметилфумарату зростає приблизно пропорційно дозі в діапазоні від 120 до 360 мг як при одноразовому, так і при багаторазовому застосуванні.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів

Ґрунтуючись на результатах дисперсійного аналізу (ANOVA), маса тіла є основною коваріатою впливу (за Cmax та AUC) у пацієнтів із рецидивуючим ремітуючим розсіяним склерозом, але не впливає на показники безпеки та ефективності, які оцінювалися у клінічних дослідженнях.

Вік та стать не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику диметилфумарату. Фармакокінетика у пацієнтів віком від 65 років не досліджена.

Діти

Фармакокінетичний профіль диметилфумарату при прийомі у дозі 240 мг 2 рази на добу оцінювався у невеликому відкритому неконтрольованому дослідженні у пацієнтів із рецидивуючим ремітуючим розсіяним склерозом віком від 13 до 17 років (n=21). Фармакокінетика диметилфумарату у пацієнтів підліткового віку була такою ж, як у дорослих (Cmax: 2,00±1,29 мг/л; AUC0-12год: 3,62 ± 1,16 години×мг/л, що відповідає загальній добовій AUC (7,24 години×мг/л).

Ниркова недостатність

Оскільки виведення нирками є вторинним шляхом виведення диметилфумарату та становить менше 16 % від введеної дози, оцінка фармакокінетики у хворих із нирковою недостатністю не проводилася.

Порушення функції печінки

Оскільки диметилфумарат і монометилфумарат метаболізуються естеразами без участі системи CYP450, оцінка фамакокінетики в осіб із порушеннями функції печінки не проводилася.

Лікарський засіб Диметилфумарат-Віста показаний для лікування дорослих та дітей віком від 13 років і пацієнтів із рецидивуючим ремітуючим розсіяним склерозом.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Підозрювана або підтверджена прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ).

Протипухлинні, імуносупресивні або кортикостероїдні препарати

Не проводилося досліджень застосування диметилфумарату в комбінації з протипухлинними або імуносупресивними препаратами, тому при їх одночасному застосуванні слід проявляти обережність. Супутнє короткочасне внутрішньовенне введення кортикостероїдів для профілактики рецидивів розсіяного склерозу у процесі клінічних досліджень диметилфумарату не супроводжувалося клінічно значущим збільшенням частоти розвитку інфекцій.

Вакцини

Одночасне введення неживих вакцин відповідно до національних схем вакцинації може бути розглянуте під час терапії диметилфумаратом. У клінічному дослідженні (брав участь загалом 71 пацієнт із рецидивуючим розсіяним склерозом) у пацієнтів, які отримували

240 мг диметилфумарату 2 рази на добу протягом принаймні 6 місяців (n = 38) або непегільований інтерферон протягом принаймні 3 місяців (n = 33), встановлена порівнянна імунна відповідь (визначається як ≥ двократне підвищення від титру до попереднього щеплення) до анатоксину правця (сенсибілізуючий антиген) та кон’юговану полісахаридну вакцину проти менінгококу С (неоантиген), тоді як імунна відповідь на різні серотипи некон’югованої 23-валентної пневмококової полісахаридної вакцини (Т‑клітинний незалежний антиген) різнилася в обох групах лікування. Позитивна імунна відповідь, визначена як збільшення рівня титру антитіл до трьох вакцин у 4 рази, була досягнута меншою кількістю пацієнтів в обох групах лікування. Невеликі кількісні відмінності у відповідь на анатоксин правця та полісахарид пневмококового серотипу 3 відзначалися на користь непегільованого інтерферону.

Немає клінічних даних щодо безпеки та ефективності введення живих атенуйованих вакцин пацієнтам, які застосовують лікарський засіб Диметилфумарат-Віста. Живі вакцини можуть підвищувати ризик інфекційних захворювань, тому їх не слід застосовувати пацієнтам, які отримують препарат Диметилфумарат-Віста, за винятком випадків, коли потенційна користь вакцинації перевищує ризик її проведення.

Інші похідні фумарової кислоти

Під час застосування препарату Диметилфумарат-Віста слід уникати одночасного застосування інших похідних фумарової кислоти (для зовнішнього або системного застосування).

У людини диметилфумарат інтенсивно метаболізується естеразами до того, як він досягає системного кровообігу, подальший метаболізм відбувається через цикл трикарбонових кислот без участі системи цитохрому P450 (CYP). У дослідженнях in vitro не було виявлено потенційного ризику пригнічення та індукції ферментів системи цитохрому Р450, так само, як при оцінці впливу Р-глікопротеїну і вивченні зв’язування диметилфумарату та монометилфумарату з білками плазми крові.

Вплив інших речовин на диметилфумарат

У клінічних дослідженнях встановлено, що лікарські засоби, які застосовуються для лікування розсіяного склерозу (внутрішньом’язовий інтерферон бета-1а і глатирамеру ацетат), не вступали у взаємодію з диметилфумаратом та не змінювали його фармакокінетичний профіль.

Дані досліджень на здорових добровольцях дозволяють припустити, що припливи, пов’язані з диметилфумаратом, ймовірно, опосередковані простагландином. Прийом ацетилсаліцилової кислоти в дозі 325 мг (або еквіваленту) у лікарській формі без покриття ентеросолюбільною оболонкою за 30 хвилин до застосування диметилфумарату протягом 4 днів та протягом 4 тижнів відповідно не змінював фармакокінетичний профіль диметилфумарату. Потенційні ризики, пов’язані з терапією ацетилсаліциловою кислотою, повинні розглядатися до одночасного застосування з диметилфумаратом у пацієнтів із рецидивуючим ремітуючим розсіяним склерозом. Довготривале (> 4 тижнів) безперервне застосування ацетилсаліцилової кислоти не вивчалося.

Одночасна терапія диметилфумарату з нефротоксичними лікарськими засобами (такими як аміноглікозиди, діуретики, нестероїдні протизапальні засоби або літій) може збільшити потенціал побічних реакцій з боку нирок та сечовидільної системи (наприклад, протеїнурії, див. розділ «Побічні реакції»).

Споживання помірної кількості алкоголю не впливало на терапевтичну дію диметилфумарату і не було пов’язане зі збільшенням кількості побічних реакцій. Споживання великої кількості міцних алкогольних напоїв (більше 30 % алкоголю за об’ємом) слід уникати протягом години після застосування лікарського засобу Диметилфумарат-Віста, оскільки алкоголь може призвести до збільшення частоти шлунково-кишкових побічних реакцій.

Вплив диметилфумарату на інші речовини

Дослідження in vitro можливої індукції ферментів системи цитохрому Р450 не виявили взаємодії між диметилфумаратом і пероральними контрацептивами. У дослідженні in vivo одночасне застосування диметилфумарату з комбінованими оральними контрацептивами (норгестимат і етинілестрадіол) не виявили будь-яких значущих змін в експозиції. Не проводили досліджень взаємодії із пероральними контрацептивами, що містять інші прогестагени; вплив диметилфумарату на їх дію не очікується.

Діти

Дослідження взаємодій проводили лише у дорослих пацієнтів.

Кров / лабораторні аналізи

Функція нирок

Зміни окремих показників функції нирок спостерігалися у клінічних дослідженнях у пацієнтів, які приймали диметилфумарат. Клінічне значення цих змін невідоме. Рекомендується проводити оцінку функції нирок (рівня креатиніну, азоту, сечовини крові й загального аналізу сечі) до початку лікування, через 3 та 6 місяців лікування, кожні 6‑12 місяців відповідно до клінічних показань.

Функція печінки

Застосування диметилфумарату може спричиняти індуковане лікарськими засобами пошкодження печінки, включаючи підвищення рівня ферментів печінки (≥3 верхньої межі норми) і підвищення загального рівня білірубіну (≥2 верхньої межі норми). Порушення функції печінки може виникати одразу після застосування препарату, через кілька тижнів або пізніше. Зникнення побічних реакцій спостерігалося після припинення лікування диметилфумаратом. Рекомендується проводити оцінку сироваткових амінотрансфераз (наприклад, аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ)) і рівня загального білірубіну до початку лікування диметилфумаратом та під час лікування, згідно з клінічними показаннями.

Лімфоцити

У пацієнтів, які отримують диметилфумарат, може розвинутися лімфопенія. Перед початком лікування диметилфумаратом слід зробити повний аналіз крові, включаючи кількість лімфоцитів. Якщо встановлено, що кількість лімфоцитів нижче норми, ретельна оцінка можливих причин повинна бути завершена до початку лікування диметилфумаратом.

Вплив диметилфумарату не вивчали у пацієнтів, які на початку застосування препарату мали знижену кількість лімфоцитів, тому при лікуванні цих пацієнтів слід дотримуватися обережності. Лікарський засіб не слід призначати пацієнтам з тяжкою лімфопенією (кількість лімфоцитів < 0,5 × 109/л).

Після початку терапії кожні 3 місяці повинен проводитися повний аналіз крові, включаючи кількість лімфоцитів.

Потрібно уважно спостерігати за пацієнтами з лімфопенією через підвищений ризик прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) та дотримуватися таких рекомендацій:

• у пацієнтів із кількістю лімфоцитів < 0,5x109/л, що триває протягом більше

6 місяців, слід розглянути необхідність переривання застосування лікарського засобу;

• у пацієнтів зі стійким помірним зниженням абсолютної кількості лімфоцитів від ≥ 0,5 ×109/л до < 0,8 × 109/л протягом більше 6 місяців слід проводити оцінку користь-ризик лікування диметилфумаратом;
• для пацієнтів з кількістю лімфоцитів нижче нижньої межі норми (НМН), визначених лабораторно, рекомендується регулярний моніторинг абсолютної кількості лімфоцитів. Слід враховувати додаткові чинники, які можуть додатково збільшити індивідуальний ризик виникнення ПМЛ (див. підрозділ про ПМЛ нижче).

Підрахунок кількості лімфоцитів слід здійснювати регулярно до нормалізації показника. Після нормалізації кількості лімфоцитів і за відсутності альтернативних варіантів лікування рішення про відновлення лікування диметилфумаратом після припинення лікування повинні ґрунтуватися на клінічній оцінці.

Магнітно-резонансна томографія (МРТ)

До початку застосування лікарського засобу Диметилфумарат-Віста повинна бути виконана МРТ (зазвичай протягом 3 місяців), яка може використовуватися для зрівняння. Необхідність подальшого проведення МРТ слід розглядати згідно з національними та місцевими рекомендаціями. МРТ можна розглядати як частину посиленого нагляду у пацієнтів із підвищеним ризиком виникнення прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ). У разі клінічної підозри на ПМЛ слід негайно провести МРТ з діагностичною метою.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Випадки ПМЛ мали місце при застосуванні диметилфумарату та інших лікарських засобів, що містять фумарат, при тривалій лімфопенії середнього та тяжкого ступеня. ПМЛ – це опортуністична інфекція, спричинена вірусом Джона Каннінгема (JCV), яка може призвести до тяжкої інвалідності або до летального наслідку.

Випадки ПМЛ спостерігалися при застосуванні диметилфумарату та інших лікарських засобів, що містять фумарат, при лімфопенії (кількість лімфоцитів менше НМН). Тривала лімфопенія середнього та тяжкого ступеня підвищує ризик розвитку ПМЛ при застосуванні диметилфумарату, однак цей ризик не можна виключити у пацієнтів із легкою лімфопенією.

Додаткові фактори, які можуть сприяти підвищеному ризику розвитку ПМЛ на тлі лімфопенії:

• тривалість терапії диметилфумаратом. Випадки ПМЛ виникали приблизно через 1‑5 років лікування, хоча точний зв'язок з тривалістю лікування невідомий;
• значне зниження кількості CD4+ і особливо CD8+ Т-лімфоцитів, які важливі для імунологічного захисту (див. розділ «Побічні реакції»);
• попередня імуносупресивна або імуномодулююча терапія (див. нижче).

Лікарі повинні обстежити своїх пацієнтів, щоб визначити, чи вказують симптоми на неврологічну дисфункцію і, якщо так, чи є ці симптоми типовими для розсіяного склерозу або, можливо, припускають ПМЛ.

При перших ознаках або симптомах, що вказують на ПМЛ, слід утриматися від прийому диметилфумарату і провести відповідні діагностичні дослідження, включаючи визначення ДНК JCV у спинномозковій рідині (СМР) методом кількісної полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР).

Типові симптоми ПМЛ різноманітні, наростають протягом кількох днів або тижнів і включають прогресуючу слабкість в одній стороні тіла або скутість кінцівок, нечіткість зору, зміни у мисленні, порушення пам’яті та орієнтації, що призводить до зміни особистості.

Лікарі повинні бути особливо уважні до симптомів, що вказують на ПМЛ, які пацієнт може не помітити. Пацієнтам також слід рекомендувати інформувати свою сім’ю або доглядачів про своє лікування, оскільки вони можуть помітити симптоми, про які пацієнт не знає.

ПМЛ може виникнути тільки при наявності інфекції JCV. Слід враховувати, що вплив лімфопенії на точність тестування на антитіла проти JCV в сироватці крові не вивчали у пацієнтів, які отримували диметилфумарат. Слід також зазначити, що негативний тест на антитіла проти JCV (при наявності нормальної кількості лімфоцитів) не виключає можливості зараження інфекцією JCV.

Якщо у пацієнта розвинулась ПМЛ, прийом диметилфумарату необхідно повністю припинити.

Попереднє лікування імуносупресивними або імуномодулюючими препаратами

Не було проведено досліджень, які оцінюють ефективність і безпеку застосування препарату при зміні терапії з інших лікарських засобів на диметилфумарат. Можливий вплив попередньої імуносупресивної терапії на розвиток ПМЛ у пацієнтів, які отримують диметилфумарат.

Випадки ПМЛ траплялися у пацієнтів, які раніше лікувалися наталезумабом, для яких ПМЛ є встановленим ризиком. Лікарі повинні знати, що випадки ПМЛ, що виникають після недавнього припинення застосування наталезумабу, можуть не мати лімфопенії. Крім того, більшість підтверджених випадків ПМЛ при застосуванні диметилфумарату сталися у пацієнтів з проведеним попереднім імуномодулювальним лікуванням.

При зміні терапії, що модифікує захворювання, на диметилфумарат слід враховувати Т½ та механізм дії інших препаратів, щоб уникнути адитивного імунного ефекту, в той же час знижуючи ризик реактивації розсіяного склерозу.

Рекомендується робити повний аналіз крові перед початком терапії диметилфумаратом та регулярно під час лікування.

Тяжка ниркова і печінкова недостатність

Диметилфумарат не досліджували у пацієнтів з тяжкою нирковою або печінковою недостатністю, тому слід обережно застосовувати лікарський засіб у цієї групи пацієнтів.

Захворювання шлунково-кишкового тракту у період вираженого загострення

Диметилфумарат не досліджували у пацієнтів із захворюваннями шлунково-кишкового тракту у період вираженого загострення, тому слід обережно застосовувати лікарський засіб у цієї групи пацієнтів.

Припливи

Під час клінічних досліджень у 34 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, спостерігалися припливи. У більшості випадків інтенсивність припливів оцінювалася як легка або помірно тяжка. З даних досліджень випливає, що припливи, пов’язані з диметилфумаратом, ймовірно, опосередковані простагландином. Короткий курс лікування 75 мг ацетилсаліцилової кислоти без ентеросолюбільного покриття може бути корисний для пацієнтів, які страждають на припливи. У двох дослідженнях на здорових добровольцях частота і вираженість припливів знижувалися протягом періоду лікування.

Під час клінічних досліджень у 3 із 2560 пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, спостерігали серйозні симптоми припливів, які були результатом можливої гіперчутливості або анафілактоїдних реакцій. Ці побічні реакції не були небезпечними для життя, але призвели до госпіталізації пацієнтів. Лікарі і пацієнти повинні бути інформовані про можливу причину розвитку у пацієнтів виражених симптомів припливів.

Анафілактичні реакції

Повідомлялося про випадки анафілаксії / анафілактоїдної реакції під час лікування диметилфумаратом у післяреєстраційних спостереженнях. Симптоми можуть включати задишку, гіпоксію, гіпотензію, ангіоневротичний набряк, висипання або кропив’янку. Механізм анафілаксії, спричиненої диметилфумаратом, невідомий. Реакції зазвичай виникають після першої дози, але можуть також виникнути у будь-який час у період лікування, вони можуть бути серйозними і небезпечними для життя. Пацієнтам слід припинити застосування диметилфумарату і звернутися за негайною медичною допомогою, якщо вони відчувають ознаки або симптоми анафілаксії, та не відновлювати лікування.

Інфекції

У III фазі плацебо-контрольованих досліджень було виявлено, що частота випадків інфекцій (60 % порівняно із 58 %) і випадків серйозних інфекцій (2 % порівняно із 2 %) була схожа у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат та плацебо відповідно. Однак через імуномодулювальні властивості диметилфумарату, якщо у пацієнта розвинулася серйозна інфекція, слід припинити застосування препарату. Для вирішення питання про відновлення лікування слід оцінити співвідношення користі і ризику для пацієнта. Пацієнти, які застосовують препарат Диметилфумарат-Віста, повинні повідомляти лікаря про симптоми інфекції. Пацієнти із серйозними інфекціями не повинні розпочинати лікування препаратом Диметилфумарат-Віста, поки інфекції не будуть вилікувані.

У пацієнтів із кількістю лімфоцитів < 0,8×109/л або < 0,5×109/л не спостерігалося збільшення частоти серйозних інфекцій. Якщо терапія триває при наявності середньої або тяжкої тривалої лімфопенії, не можна виключати ризик розвитку опортуністичної інфекції, включаючи ПМЛ.

Герпес-зостер інфекції

Під час застосування диметилфумарату зафіксовано випадки герпес-зостер інфекцій. Більшість випадків були несерйозними, однак повідомлялося про серйозні випадки, включаючи дисемінований герпес-зостер, герпес-зостер з ураженням очей та ротової порожнини, - неврологічні герпесвірусні інфекції, менінгоенцефаліт гепресновірусний, менінгомієліт герпесновірусний.

Ці побічні реакції можуть виникати в будь-який час у період лікування. Необхідно спостерігати за ознаками та симптомами оперізувального герпесу, особливо при наявності лімфоцитопенії у пацієнтів, які приймають диметилфумарат. Якщо виникає оперізувальний герпес, слід призначити відповідне лікування. Необхідно розглянути можливість припинення застосування препарату пацієнтам із серйозними інфекціями до їх виліковування.

Початок лікування

Лікування препаратом Диметилфумарат-Віста слід розпочинати поступово, щоб зменшити ризик виникнення припливів та побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту.

Синдром Фанконі

Повідомлялося про випадки синдрому Фанконі при застосуванні диметилфумарату в поєднанні з іншими ефірами фумарової кислоти. Рання діагностика синдрому Фанконі та припинення лікування диметилфумаратом є важливими для запобігання виникненню порушень функції нирок та остеомаляції, оскільки синдром зазвичай є оборотним. Найважливіші ознаки: протеїнурія, глюкозурія (при нормальному рівні цукру в крові), гіперамінокоацидурія та фосфатурія (можливо, одночасно з гіпофосфатемією). Прогресування може включати такі симптоми як поліурія, полідипсія та слабкість проксимального м’яза. У рідкісних випадках може спостерігатися гіпофосфатемічна остеомаляція з нелокалізованим болем у кістках, підвищеною лужною фосфатазою в сироватці крові та стресовими переломами. Важливо, що синдром Фанконі може виникати без підвищеного рівня креатиніну або низької швидкості клубочкової фільтрації. У разі незрозумілих симптомів слід розглянути синдром Фанконі та провести відповідні обстеження.

Допоміжні речовини

Натрію сполуки

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Пропіленгліколь

Лікарський засіб Диметилфумарат-Віста містить пропіленгліколь, який може спричинити симптоми, схожі з такими, що виникають при вживанні алкоголю.

Вагітність

Доступний помірний обсяг даних про вагітних жінок (від 300 до 1000 результатів вагітності), заснований на реєстрі вагітностей та постмаркетингових спонтанних повідомленнях. У реєстрі вагітності було зареєстровано 289 проспективно зібраних результатів вагітності у пацієнток із розсіяним склерозом, які зазнали дії диметилфумарату. Із даних, які були зібрані у реєстрі вагітності, відомо, що середня тривалість впливу диметилфумарату становила 4,6 гестаційних тижнів з обмеженим впливом після шостого тижня вагітності (наслідки у 44 вагітних). Дія диметилфумарату на таких ранніх термінах вагітності не вказує на вади розвитку або фето- / неонатальну токсичність порівняно із загальною популяцією. Ризик тривалої дії диметилфумарату або дії на пізніших стадіях вагітності невідомі.

У дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність. Не рекомендовано застосовувати лікарський засіб Диметилфумарат-Віста у період вагітності.

Препарат можна призначати у період вагітності тільки у разі крайньої необхідності, коли потенційна користь для матері перевищує можливий ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи диметилфумарат або його метаболіти проникають у материнське молоко, тому не можна виключити ризик для новонароджених / немовлят. Рішення про припинення грудного годування або припинення терапії препаратом Диметилфумарат-Віста має бути прийнято після ретельної оцінки співвідношення користі для матері та ризику для дитини.

Фертильність

Немає даних про вплив диметилфумарату на фертильність людини. Дані доклінічних досліджень не дозволяють припустити, що диметилфумарат може бути пов’язаний із підвищеним ризиком зниження фертильності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Лікарський засіб Диметилфумарат-Віста не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Застосування препарату слід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Капсулу слід ковтати цілою. Капсулу або її вміст не слід подрібнювати, розділяти, розчиняти, смоктати або жувати, оскільки ентеросолюбільне покриття мікротаблеток запобігає подразненню кишечнику.

Дозування

Початкова доза препарату становить 120 мг 2 рази на добу. Через 7 днів дозу слід збільшити до рекомендованої підтримувальної дози 240 мг 2 рази на добу.

У випадку якщо пацієнт пропускає прийом дози, подвійну дозу приймати не слід. Пацієнт може прийняти пропущену дозу лише в тому випадку, якщо інтервал між дозами становить 4 години. В іншому випадку пацієнт повинен дочекатися наступної запланованої дози.

Тимчасове зниження дози до 120 мг 2 рази на добу може зменшити ймовірність виникнення припливів і побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту. Протягом 1 місяця слід відновити рекомендовану підтримувальну дозу 240 мг 2 рази на добу. Препарат Диметилфумарат-Віста слід приймати під час вживання їжі. Для тих пацієнтів, які можуть відчувати припливи або побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, прийом диметилфумарату з їжею може поліпшити переносимість.

Спеціальні популяції

Пацієнти літнього віку

У клінічних дослідженнях диметилфумарату брала участь обмежена кількість пацієнтів віком від 55 років. Також у дослідження не було включено достатню кількість пацієнтів віком від 65 років для того, щоб зробити висновки про відмінності у переносимості препарату пацієнтами літнього віку і молодими пацієнтами. З огляду на механізм дії діючої речовини, з теоретичної точки зору, немає достатніх підстав для зміни дози препарату при застосуванні його пацієнтам літнього віку.

Ниркова і печінкова недостатність

Диметилфумарат не досліджували у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю. Ґрунтуючись на даних клінічних фармакологічних досліджень, коригування дози у цієї категорії пацієнтів не потрібне. Лікування пацієнтів з тяжкою нирковою та печінковою недостатністю потрібно проводити з обережністю.

Дозування однакове для дорослих і дітей віком від 13 років.

Дані щодо дітей віком від 10 до 12 років обмежені. Наявні на даний момент дані описані в розділі «Побічні реакції», але рекомендації щодо дозування надати неможливо.

Безпека та ефективність застосування диметилфумарату у дітей віком до 10 років не встановлені. Немає даних.

Симптоми. Повідомлялося про випадки передозування диметилфумаратом. Симптоми, описані в цих випадках, відповідали відомому профілю побічних реакцій диметилфумарату.

Лікування. Не існує відомих терапевтичних втручань, спрямованих на посилення елімінації диметилфумарату, не існує відомих антидотів. У разі передозування рекомендується розпочати симптоматичне підтримувальне лікування відповідно до клінічних показань.

Короткий опис профілю безпеки

Найчастішими побічними реакціями є припливи (35 %) і шлунково-кишкові явища (тобто діарея (14 %), нудота (12 %), біль у животі (10 %), біль у верхній частині живота (10 %). Припливи та побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту частіше розвиваються на початку терапії (в основному протягом першого місяця).

У таких пацієнтів ці явища можуть продовжувати періодично виникати під час лікування диметилфумаратом.

Найпоширенішими побічними реакціями, що призводять до припинення лікування, є припливи (3 %) та побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту (4 %).

У фазах 2 і 3 плацебо-контрольованих і неконтрольованих клінічних досліджень загалом 2513 пацієнтів отримували диметилфумарат протягом періодів до 12 років із загальною експозицією, еквівалентною 11 318 людино-рокам. Загалом 1169 пацієнтів отримували принаймні 5 років лікування диметилфумаратом, а 426 пацієнтів отримували принаймні

10 років лікування диметилфумаратом. Досвід неконтрольованих клінічних досліджень узгоджується з досвідом плацебо-контрольованих клінічних досліджень.

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

Побічні реакції, що виникали під час клінічних досліджень, післяреєстраційних досліджень безпеки та в спонтанних повідомлень, представлені в таблиці нижче.

Частота виникнення побічних реакцій нижче виражена відповідно до таких категорій: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (наявні дані не дають змоги оцінити частоту).

Опис окремих побічних реакцій

Припливи

У плацебо-контрольованих дослідженнях спостерігалося збільшення частоти виникнення епізодів припливів (34 % порівняно з 4 %) і відчуття жару (7 % порівняно з 2 %) відповідно у пацієнтів, які отримували диметилфумарат, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Відчуття припливів зазвичай описується як приплив крові або приплив жару, однак може включати в себе інші явища (наприклад, відчуття тепла, почервоніння, свербіж і відчуття печіння). Припливи зазвичай починаються на початку лікування диметилфумаратом (в основному протягом першого місяця), і у пацієнтів, які відчувають припливи, ці явища можуть проявлятися періодично під час терапії. У більшості пацієнтів випадки припливів були легкого або середнього ступеня тяжкості. В цілому 3 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, припинили лікування через припливи. Частота випадків припливів серйозного ступеня тяжкості, які характеризувалися генералізованою еритемою, висипаннями і/або свербежем, спостерігалася менш ніж у 1 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат.

Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту

Частота побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (наприклад, діарея [14 % порівняно з 10 %], нудота [12 % порівняно з 9 %], біль у верхній частині живота [10 % порівняно з 6 %], біль у животі [9 % порівняно з 4 %], блювання [8 % порівняно з 5 %] і диспепсія [5 % порівняно з 3 %]) була вищою у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, порівняно з плацебо. Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту зазвичай починаються на початку лікування диметилфумаратом (в основному протягом першого місяця) та можуть проявлятися періодично під час терапії. У більшості випадків інтенсивність симптомів з боку шлунково-кишкового тракту відзначалася пацієнтами як легка або середня. 4 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, припинили лікування через побічні явища з боку шлунково-кишкового тракту. Частота серйозних побічних явищ з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи гастроентерит і гастрит, спостерігалася в 1 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат.

Функція печінки

Ґрунтуючись на даних плацебо-контрольованих досліджень, у більшості пацієнтів підвищення рівня печінкових трансаміназ не перевищувало верхню межу норми більше ніж у 3 рази. Збільшення частоти випадків підвищення рівня печінкових трансаміназ у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат порівняно з плацебо, спостерігалася в основному впродовж перших 6 місяців лікування. Підвищення активності АЛT і ACT у 3 і більше разів порівняно з верхньою межею норми зафіксовано відповідно у 5 % і 2 % пацієнтів, які отримували плацебо, і у 6 % і 2 % пацієнтів, які отримували диметилфумарат. Лікування диметилфумаратом через підвищення печінкових трансаміназ припиняли у < 1 % випадків. Дане припинення лікування було подібним у пацієнтів, які отримували диметилфумарат та плацебо.

Випадків одночасного підвищення активності печінкових трансаміназ у 3 і більше разів та загального білірубіну в 2 і більше разів від верхньої межі норми не спостерігалося у плацебо-контрольованих дослідженнях. При застосуванні диметилфумарату у післяреєстраційному періоді було зафіксовано збільшення рівня печінкових трансаміназ і медикаментозне ушкодження печінки (підвищення рівня трансаміназ у 3 рази та супутнє збільшення загального білірубіну в 2 рази), що зникло після припинення лікування.

Лімфопенія

У плацебо-контрольованих дослідженнях більшість пацієнтів (> 98 %) мали нормальні значення лімфоцитів до початку лікування. Після застосовування диметилфумарату спостерігалося зменшення середньої кількості лімфоцитів протягом першого року з подальшим досягненням плато. В середньому кількість лімфоцитів зменшувалася приблизно на 30 % від початкового значення. Середня та медіанна кількість лімфоцитів залишалася у межах норми. Кількість лімфоцитів < 0,5x109/л спостерігалася менше ніж у 1 % пацієнтів, які отримували плацебо, та у 6 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат. Кількість лімфоцитів < 0,2x109/л спостерігалася у 1 пацієнта, який застосовував диметилфумарат, але не спостерігалася у пацієнтів, які приймали плацебо. У клінічних дослідженнях (як контрольованих, так і неконтрольованих) 41 % пацієнтів, які отримували диметилфумарат, мали лімфопенію (визначену в цих дослідженнях як < 0,91 × 109/л).

Легка лімфопенія (кількість від ≥0,8×109/л до <0,91×109/л) спостерігалася у 28 % пацієнтів; помірна лімфопенія (кількість лімфоцитів становила від ≥ 0,5×109/л до < 0,8×109/л), що зберігається протягом не менше 6 місяців спостерігалась у 11 % пацієнтів; тяжка лімфопенія (кількість <0,5×109/л), що зберігалася протягом щонайменше шести місяців, спостерігалася у 2 % пацієнтів. У більшості пацієнтів з тяжкою лімфопенією кількість лімфоцитів залишалося на рівні < 0,5×109/л при продовженні терапії.

Крім того, в неконтрольованому проспективному постмаркетинговому дослідженні на 48‑му тижні лікування диметилфумаратом (n = 185) рівень CD4+ Т-клітин був помірним (кількість від ≥ 0,2x109/л до < 0,4x109/л) або важким (< 0,2x109/л), знижувався до показника у 37 % або у 6 % пацієнтів відповідно, тоді як CD8+ Т-клітини частіше знижувалися до показника у 59 % пацієнтів при кількості < 0,2x109/л і у 25 % пацієнтів при кількості < 0,1x109/л

У контрольованих і неконтрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів, які припинили терапію диметилфумаратом з кількістю лімфоцитів нижче НМН, проводився моніторинг відновлення кількості лімфоцитів до НМН.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія

Повідомляли про випадки зараження вірусом Джона Каннінгема (JCV), який спричиняє прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ) при застосуванні диметилфумарату (див. розділ «Особливості застосування»). ПМЛ може призвести до летального наслідку або тяжкої інвалідності. В одному з клінічних випробувань в одного пацієнта, який застосовував диметилфумарат, розвинулася ПМЛ на тлі тривалої тяжкої лімфопенії (кількість лімфоцитів переважно < 0,5х109/л протягом 3,5 року) з летальним наслідком. У постмаркетингових умовах ПМЛ також виникала при помірній та легкій лімфопенії (від> 0,5x109/л до < НМН, як визначено в лабораторних стандартах).

У кількох випадках ПМЛ з визначенням субпопуляцій Т-лімфоцитів під час діагностики ПМЛ було виявлено, що кількість CD8+ Т-клітин зменшилася до < 0,1x109/л, тоді як зниження кількості CD4+ Т-клітин було різним (у діапазоні від < 0,05 до 0,5 x109/л) і більше корелювало із загальною тяжкістю лімфопенії (від < 0,5 x109/л до < НМН). Отже, у цих пацієнтів було підвищене співвідношення CD4+/CD8+.

Тривалу помірну або тяжку лімфопенію пов’язують зі збільшеним ризиком ПМЛ при застосуванні диметилфумарату, однак ПМЛ також виникає у пацієнтів із легкою лімфопенією. Крім того, більшість випадків ПМЛ у постмаркетингових умовах трапилася у пацієнтів віком від 50 років.

Інфекції оперізувального герпесу

Повідомляли про випадки зараження оперізувальним герпесом при застосуванні диметилфумарату. У тривалому довгостроковому розширеному дослідженні, в якому 1736 пацієнтів із розсіяним склерозом отримували диметилфумарат, приблизно 5 % мали один або декілька випадків оперізувального герпесу, з яких 42 % були легкими, 55 % – помірними, а 3 % – тяжкими.

Початок дії першої дози диметилфумарату варіював приблизно від 3 місяців до 10 років. У чотирьох пацієнтів спостерігалися побічні реакції, які були оборотними.

У більшості хворих, включаючи тих, хто переніс серйозну інфекцію оперізувального герпесу, кількість лімфоцитів перевищувала нижню межу норми. У більшості пацієнтів з однаковою кількістю лімфоцитів нижче НМН лімфопенія оцінювалася як помірна або тяжка. У постмаркетингових спостереженнях більшість випадків інфекції оперізувального герпесу були несерйозними та зникали після лікування. Наявні обмежені дані щодо абсолютної кількості лімфоцитів (АКЛ) у пацієнтів з інфекцією оперізувального герпесу у постмаркетингових спостереженнях. Однак, згідно з повідомленнями, у більшості пацієнтів спостерігалася помірна (від < 0,8x109/л до 0,5x109/л) або важка (від < 0,5x109/л до 0,2x109/л) лімфопенія (див. розділ «Особливості застосування»).

Відхилення лабораторних показників

У плацебо-контрольованих дослідженнях показники сечових кетонів (1+ або вище) були вищі у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат (45 %), порівняно з плацебо (10 %). Не спостерігалося ніяких несприятливих клінічних наслідків даного явища. Рівень 1,25‑дигідроксивітаміну D зменшився у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, порівняно з плацебо (медіана відсоткового зниження порівняно з початковим рівнем через 2 роки становила 25 % порівняно з 15 % відповідно) та рівні гормону паращитовидної залози збільшилися у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, порівняно з плацебо (середній відсоток збільшення від початкового рівня через 2 роки становив 29 % проти 15 % відповідно). Середні значення для обох параметрів залишилися у межах норми. Впродовж перших 2 місяців терапії спостерігалося тимчасове збільшення середньої кількості еозинофілів.

Діти

У 96-тижневому відкритому рандомізованому активному контрольованому дослідженні діти з розсіяним склерозом (n = 7 віком від 10 до менше ніж 13 років і n = 71 віком від 13 до менше ніж 18 років) отримували 120 мг 2 рази на добу протягом 7 днів, потім 240 мг 2 рази на добу протягом наступного періоду лікування. Профіль безпеки у педіатричних пацієнтів виявився подібним до того, який раніше спостерігався у дорослих пацієнтів. Дизайн педіатричного клінічного випробування відрізнявся від плацебо-контрольованих клінічних випробувань для дорослих. Таким чином, не можна виключити внесок дизайну клінічних випробувань у чисельні відмінності побічних реакцій між дітьми та дорослими пацієнтами. Розлади шлунково-кишкового тракту, а також розлади дихання, грудної клітки та середостіння, а також такі побічні реакції як головний біль і дисменорея, частіше (≥ 10 %) спостерігалися у дітей, ніж у дорослих. Ці побічні реакції були зареєстровані у таких відсотках у педіатричних пацієнтів:

• головний біль спостерігався у 28 % пацієнтів, які отримували диметилфумарат, проти 36 % пацієнтів, які отримували інтерферон бета-1а;
• повідомлялося про шлунково-кишкові розлади у 74 % пацієнтів, які отримували диметилфумарат, проти 31 % пацієнтів, які отримували інтерферон бета-1а. Серед них найчастіше повідомлялося про біль у животі та блювання при застосуванні диметилфумарату;
• респіраторні, торакальні та середостінні розлади були зареєстровані у 32 % пацієнтів, які отримували диметилфумарат, проти 11 % пацієнтів, які отримували інтерферон бета-1а. Серед них при застосуванні диметилфумарату найчастіше повідомлялося про біль у ротоглотці та кашель;
• повідомлялося про дисменорею у 17 % пацієнтів, які отримували диметилфумарат, проти 7 % пацієнтів, які отримували інтерферон бета-1а.

У невеликому відкритому 24-тижневому неконтрольованому дослідженні з участю педіатричних пацієнтів із розсіяним склерозом віком від 13 до 17 років (120 мг двічі на добу протягом 7 днів, потім 240 мг двічі на добу протягом решти лікування; n = 22), з подальшим 96-тижневим продовженням дослідження (240 мг двічі на добу; n = 20), профіль безпеки виявився аналогічним тому, який спостерігався у дорослих пацієнтів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 капсул у блістері, по 2 блістери в картонній пачці (для дозування 120 мг).

По 10 капсул у блістері, по 6 блістерів в картонній пачці (для дозування 240 мг).

За рецептом.

Сінтон Чилі Лтда.

Сінтон Хіспанія, С.Л.

Місцезнаходження виробників та адреси місця провадження їх діяльності

Ель Кастаньйо № 145, Лампа, Сантьяго, 0000, Чилі.

Вул. К/Кастелло, no1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія.