Nilohet (nilotinib) capsule 150 mg nr. 28

діюча речовина: нілотиніб;

1 капсула містить 150 мг або 200 мг нілотинібу;

допоміжні речовини:

лактози моногідрат, кросповідон, сепітрап 80, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний;

150 мг: склад твердої желатинової капсули (розмір «1»): желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), вода очищена;

склад чорнила (Black Ink): шелак, спирт безводний, спирт ізопропіловий, бутанол, пропіленгліколь, аміаку розчин концентрований, заліза оксид чорний (Е 172), калію гідроксид, вода очищена.

200 мг: склад твердої желатинової капсули (розмір «0»): желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), ), заліза оксид червоний (Е 172), вода очищена;

склад чорнила (Red Ink): шелак, спирт безводний, спирт ізопропіловий, бутанол, пропіленгліколь, натрію гідроксид, діоксид титану , повідон, FD&C червоний 40.

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 150 мг – червоні непрозорі капсули з написом чорним чорнилом «SML» на кришечці і «26» — на тілі, що містять гранульований порошок від білого до сірого кольору;

капсули по 200 мг – світло-жовті непрозорі капсули з написом червоним чорнилом «SML» на кришечці і «27» — на тілі, що містять гранульований порошок від білого до сірого кольору.

Антинеопластичні засоби. Інгібітори тирозинкінази BCR-ABL.

Код АТХ L01E A03.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Нілотиніб – потужний і селективний інгібітор активності тирозинкінази Abl онкопротеїну Bcr-Abl, що діє в клітинних лініях і в первинних позитивних за філадельфійською хромосомою лейкемічних клітинах. Препарат міцно зв’язується в ділянці зв’язування АТФ, формуючи таким чином потужний інгібітор дикого типу Bcr-Abl, і зберігає активність проти 32 із 33 резистентних до іматинібу мутуючих форм Bcr-Abl. Унаслідок такої біохімічної активності нілотиніб вибірково інгібує проліферацію і індукує апоптоз у клітинних лініях і в первинних позитивних за філадельфійською хромосомою лейкемічних клітинах, отриманих у пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ). На моделі ХМЛ у мишей після перорального введення тільки нілотинібу спостерігалося зменшення пухлинної маси і подовження тривалості життя.

Фармакодинамічні ефекти.

Нілотиніб впливає трохи або не впливає на більшість інших досліджених протеїнкіназ, включаючи серинпротеїнкіназу (Src), за винятком тромбоцитарного чинника росту (PDGF), рецептора тирозинкіназної активності (Kit CSF-1R, DDR) та ефринрецепторних кіназ, які препарат інгібує при концентраціях, що досягаються після перорального застосування в терапевтичних дозах, рекомендованих для лікування ХМЛ (див. таблицю нижче).

Кіназний профіль нілотинібу (фосфорилювання IC50 нМ)

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Після перорального застосування нілотинібу пікова концентрація досягається протягом 3 годин; абсорбція становить приблизно 30 %. При застосуванні разом з їжею Сmax і площа під кривою залежності концентрації нілотинібу в сироватці крові від часу (AUC) порівняно з такими при застосуванні натще збільшується на 112 % та 82 % відповідно. При застосуванні нілотинібу через 30 хвилин або 2 години після їди біодоступність нілотинібу збільшується на 29 % та 15 % відповідно. Абсорбція нілотинібу (відносна біодоступність) може знижуватися приблизно на 48 % і на 22 % у пацієнтів, які перенесли, відповідно, тотальну гастректомію або часткову резекцію шлунка.

Розподіл.

Співвідношення нілотинібу в крові/плазмі становить 0,71. Зв’язування з білками плазми крові, виходячи з даних, отриманих в експериментах in vitro, становить приблизно 98 %.

Біотрансформація.

Основними шляхами метаболізму є окислення та гідроксилювання. Основний циркулюючий в сироватці крові компонент представлений нілотинібом. Жоден з метаболітів не відіграє істотної ролі у фармакологічній активності нілотинібу. Нілотиніб головним чином метаболізується CYP3A4, можливо, частково – CYP2C8.

Виведення.

Після разового застосування здоровим добровольцям нілотинібу, міченого радіоактивним ізотопом, більше 90 % дози виводилося протягом 7 днів, переважно з калом (94 % дози). Початковий препарат становив 69 % дози.

Уявний період напіввиведення, що розраховувався для фармакокінетики багатократної дози при щоденному застосуванні, становив близько 17 годин. Вираженість варіабельності фармакокінетики нілотинібу у різних пацієнтів коливається від помірної до високої.

Лінійність/нелінійність.

Експозиція нілотинібу в рівноважному стані дозозалежна з менше ніж дозопропорційним підвищенням системної експозиції при дозуванні, що перевищує 400 мг один раз на добу. Добова сироваткова експозиція нілотинібу при застосуванні в дозі 400 мг двічі добу в рівноважному стані була на 35 % вища, ніж за умови застосування 800 мг один раз на добу. Системна експозиція (AUC) нілотинібу в рівноважному стані при дозуванні 400 мг двічі на добу була приблизно на 13,4 % вище, ніж при застосуванні 300 мг двічі на добу. Середня залишкова і максимальна концентрації нілотинібу впродовж 12 місяців були приблизно на 15,7 % і на 14,8 % вищими після застосування 400 мг двічі на добу порівняно з такими при застосуванні 300 мг двічі на добу. Значущого збільшення експозиції нілотинібу при підвищенні дози з 400 мг двічі на добу до 600 мг двічі на добу не відзначалось.

Рівноважний стан досягався переважно на 8-й день. Підвищення плазмової експозиції нілотинібу між першою дозою та рівноважним станом було приблизно двократним при застосуванні 1 раз на добу та 3,8-кратним при застосуванні препарату 2 рази на добу.

Дослідження біодоступності/біоеквівалентності

Доведено, що однократна доза 400 мг нілотинібу, 2 капсули по 200 мг, за умови, що вміст кожної капсули був висипаний в одну чайну ложку яблучного пюре, була біоеквівалентною однократній дозі двох закритих капсул по 200 мг.

Лікування уперше діагностованої хронічної фази хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ) у дорослих пацієнтів з філадельфійською хромосомою.

Лікування хронічної та прискореної фази (ФА) хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ) у дорослих пацієнтів з філадельфійською хромосомою у разі резистентності або непереносимості попередньої терапії, включаючи терапію іматинібом.

Підвищена чутливість до нілотинібу та до інших компонентів препарату.

Нілотиніб можна застосовувати за клінічними показниками у комбінації з гематопоетичними факторами росту, такими як еритропоетин або колонієстимулювальний фактор гранулоцитів (G-CFS). При клінічній необхідності його можна застосовувати з гідроксисечовиною або анагрелідом.

Нілотиніб переважно метаболізується в печінці, та очікується, що CYP3A4 виступає основним фактором окисного метаболізму. Нілотиніб є субстратом для ефлюксного насоса багатьох препаратів, Р-глікопротеїну (Pgp). Отже, на абсорбцію і подальше виведення системно абсорбованого нілотинібу можуть впливати препарати, що інгібують CYРЗА4 і/або Pgp.

Препарати, що можуть підвищувати концентрацію нілотинібу у сироватці крові.

Одночасне застосування нілотинібу з іматинібом (субстрат і модератор Pgp і CYP3A4 спричиняло слабку інгібуючу дію на CYP3A4 і/або Pgp. При одночасному застосуванні обох препаратів AUC іматинібу збільшувалося на 18-39 %, а AUC нілотинібу – на 18-40 %.

Біодоступність нілотинібу у здорових добровольців підвищувалася в 3 рази при одночасному застосуванні із сильним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом. Таким чином, слід уникати супутнього лікування із застосуванням сильних інгібіторів CYP3A4 (включаючи кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і телітроміцин, але не обмежуючись тільки ними). Слід розглянути можливість застосування альтернативного супутнього лікування з мінімальною інгібуючою дією на CYP3A4 або з відсутністю такої дії.

Препарати, що можуть знижувати концентрацію нілотинібу у сироватці крові.

Ріфампіцин, потужний індуктор CYP3A4, підвищує на 64 % Смакс та скорочує на 80 % AUC нілотинібу. Ріфампіцин та нілотиніб не слід застосовувати одночасно.

Одночасне застосування індукторів CYP3A4 (наприклад фенітоїну, рифампіцину, карбамазепіну, фенобарбіталу і звіробою) може зменшити експозицію нілотинібу. У разі, коли пацієнтам показані індуктори CYP3A4, слід розглянути можливість застосування альтернативних засобів з менш вираженою здатністю індукувати ферменти.

Нілотинібу властива рН-залежна розчинність з нижчою розчинністю при вищому рН. У здорових добровольців при застосуванні 40 мг езомепразолу на добу протягом 5 днів шлунковий рН був значно підвищеним, але абсорбція нілотинібу лише помірно зменшилася (зниження на 27 % Сmax і на 34 % AUC0-∞). У разі потреби нілотиніб можна застосовувати одночасно з езомепразолом або іншими інгібіторами протонної помпи.

У ході проведення досліджень у здорових добровольців не спостерігали значних змін у фармакокінетиці нілотинібу, якщо дозу 400 мг нілотинібу одноразово приймали через 10 годин після фамотидину або за 2 години до нього. Таким чином, коли є необхідним одночасне застосовування Н2 блокатора, останній можна приймати приблизно за 10 годин до застосування нілотинібу або через 2 години після цього.

У ході подібних досліджень при застосуванні антацидних засобів (алюмінію гідроксид/магнію гідроксид/симетикон) за 2 години до або після застосування дози 400 мг одноразово не спостерігалося значних змін у фармакокінетиці нілотинібу. Таким чином, коли є необхідним одночасне застосовування антацидів, останні можна приймати приблизно за 2 години до застосування нілотинібу або через 2 години після цього.

Препарати, на системну концентрацію яких може впливати нілотиніб.

Нілотиніб визначений як конкурентний інгібітор CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 і UGT1A1 in vitro, з найбільш низьким значенням Ki для CYP2C9 (Ki = 0,13 мікром).

У ході дослідження взаємодії лікарських засобів з одноразовим введенням з участю здорових добровольців застосування 25 мг варфарину, чутливого субстрату CYP2C9, та 800 мг нілотинібу не призвело до будь-яких змін фармакокінетики або фармакодинаміки варфарину при вимірюванні протромбінового часу (PT) та міжнародного нормалізованого відношення (INR). Дані у рівноважному стані відсутні. Дані цього дослідження свідчать про те, що клінічно значуща лікарська взаємодія між нілотинібом та варфарином є менш імовірною при дозах варфарину до 25 мг. У зв’язку з відсутністю даних у рівноважному стані рекомендовано проводити контроль фармакодинамічних показників варфарину (INR або PT) після початку лікування нілотинібом (принаймні протягом перших 2 тижнів).

У пацієнтів із ХМЛ нілотиніб, що застосовувався у дозі 400 мг двічі на добу протягом 12 днів, підвищував експозицію мідазоламу (субстрату CYP3A4), що застосовувався перорально, в 2,6 раза та 2 рази відповідно. Нілотиніб є помірним інгібітором CYP3A4. Як результат, експозиція інших препаратів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад певні інгібітори ГМГ-СоА редуктази), може бути підвищена при сумісному застосуванні з нілотинібом. При сумісному застосуванні з нілотинібом препаратів, що є субстратами CYP3A4 і які мають низький терапевтичний індекс (наприклад, алфентаніл, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, фентаніл, сиролімус, такролімус), може буди необхідним належний моніторинг та коригування дози.

Комбінація нілотинібу зі статинами, які в основному елімінуються завдяки CYP3A4, може збільшити потенціал статин-індукованої міопатії, включаючи рабдоміоліз.

Антиаритмічні препарати та інші лікарські засоби, що можуть пролонгувати інтервал QT

Слід уникати одночасного застосування антиаритмічних препаратів (включаючи аміодарон, дизопірамід, прокаїнамід, хінідин і соталол), а також інших лікарських засобів, здатних спричиняти подовження інтервалу QT (включаючи хлорохін, халофантрин, кларитриміцин, галоперидол, метадон та моксифлоксацин) (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодії з їжею

У разі застосування разом з їжею абсорбція та біодоступність нілотинібу підвищуються, що призводить до вищої концентрації у сироватці крові.

У будь-який час слід уникати вживання грейпфрутового соку та інших продуктів з відомою здатністю інгібувати CYP3A4.

Мієлосупресія.

Лікування із застосуванням нілотинібу часто супроводжується тромбоцитопенією, нейтропенією і анемією (3 та 4 ступінь згідно з загальними критеріями токсичності Національного інституту раку [NCI CTC]). Частота таких випадків вища у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності або непереносимості іматинібу, зокрема у пацієнтів з ХМЛ-ФА. Розгорнутий аналіз крові слід проводити кожні два тижні протягом перших 2 місяців і потім щомісячно або за клінічними показаннями. У більшості випадків мієлосупресія є оборотною і регулюється тимчасовим припиненням застосування нілотинібу або зниженням дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Подовження інтервалу QT.

Отримані дані свідчать про те, що нілотиніб може подовжувати фазу реполяризації шлуночків серця (інтервал QT на ЕКГ) залежно від концентрації.

У ході дослідження фази ІІІ з участю пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ у хронічній фазі зміна середнього значення за часом інтервалу QTcF у стадії рівноваги, що спостерігалося в групі нілотинібу (300 мг двічі на добу), становила 6 мсек. У жодного з пацієнтів не зафіксовано абсолютного значення QTsF, що перевищує 480 мсек. Явища двонаправленої шлуночкової тахікардії не спостерігалось.

У ході дослідження фази ІІ у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності або непереносимості іматинібу в хронічній фазі і фазі акселерації при застосуванні нілотинібу у дозі 400 мг 2 рази на добу зміна середнього значення за часом інтервалу QTcF в рівноважному стані становила відповідно 5 і 8 мсек. Значення QTcF, що перевищує 500 мсек, зафіксоване у 4 пацієнтів (< 1 % пацієнтів). У клінічних дослідженнях епізоди двобічної шлуночкової тахікардії не спостерігалися.

У ході дослідження з участю здорових добровольців при експозиції, порівнянній з експозицією у хворих, середнє за часом значення зміни QTcF, за винятком плацебо, становило 7 мсек. (ДІ ± 4 мсек). У жодного учасника довжина QTcF не перевищувала 450 мсек. Крім того, під час проведення дослідження не зафіксовано випадків клінічно значущої аритмії. Зокрема, не спостерігалося епізодів двонаправленої шлуночкової тахікардії (тимчасової або стійкої).

Можливе значне подовження інтервалу QT у випадках, коли нілотиніб застосовують неправильно – разом з їжею та/або сильними інгібіторами CYP3A4 та/або лікарськими препаратами з відомою здатністю пролонгувати QT (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Наявність гіпокаліємії і гіпомагніємії може додатково посилювати цей ефект. Подовження інтервалу QT може призводити до летального наслідку.

Нілотиніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам із пролонгованим QT або з високим ризиком виникнення подовження QT, а саме:

• пацієнтам з вродженим синдромом пролонгації QT;
• пацієнтам з неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця, включаючи нещодавно перенесений інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність, нестабільну стенокардію або клінічно значущу брадикардію;
• тим, хто приймає антиаритмічні лікарські засоби або інші речовини, що призводять до подовження QT.

Рекомендовано проводити ретельний контроль за впливом на інтервал QTc, а також доцільно зробити базову ЕКГ до початку лікування нілотинібом і в подальшому за клінічними показаннями. Гіпокаліємія або гіпомагніємія потребують корекції до призначення нілотинібу і періодичного контролю протягом лікування.

Раптовий летальний наслідок.

У ході клінічних досліджень отримано повідомлення про нечасті випадки (від 0,1 до 1 %) раптового летального наслідку пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі або фазі акселерації за наявності резистентності або непереносимості іматинібу, які застосовували нілотиніб і мали в анамнезі захворювання серця або істотні фактори ризику розвитку серцевих захворювань. Часто відзначалися супутні захворювання, в тому числі злоякісні новоутворення, що вимагають одночасного медикаментозного лікування. Порушення реполяризації шлуночків також могли бути сприятливими чинниками. Не було повідомлень про випадки раптового летального наслідку в ході дослідження фази ІІІ при вперше діагностованій ХМЛ у хронічній фазі.

Затримка рідини та набряки.

Тяжкі форми затримки рідини, такі як плевральний випіт, набряк легенів та перикардіальний випіт спостерігалися нечасто (від 0,1 до 1 %) у дослідженні III фази пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ. Подібні явища спостерігались у постмаркетинговий період. Слід ретельно досліджувати непередбачене швидке збільшення маси тіла. При появі ознак значної затримки рідини під час лікування нілотинібом необхідно оцінити причину цього явища та призначити пацієнту відповідну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози», рекомендації з усунення негематологічної токсичності).

Серцево-судинні явища.

Серцево-судинні явища було зареєстровано в рандомізованому дослідженні нілотинібу фази III у пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ та спостерігалися в постмаркетингових звітах. При середній тривалості терапії 60,5 місяця в клінічних дослідженнях випадки серцево-судинних явищ 3/4 ступеня включали оклюзійні захворювання периферичних артерій (1,4 % та 1,1 % при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на добу відповідно), ішемічну хворобу серця (2,2 % та 6,1 % при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на добу відповідно) та ішемічні судинні явища (1,1 % та 2,2 % при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на добу відповідно). Якщо виникають гострі ознаки або симптоми серцево-судинних явищ, пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря. Стан серцево-судинної системи пацієнтів має бути оцінено, і фактори ризику з боку серцево-судинної системи слід спостерігати та контролювати під час терапії нілотинібом відповідно зі стандартами лікування. Відповідну терапію слід призначати для усунення серцево-судинних факторів ризику (див. розділ «Спосіб застосування та дози», рекомендації з усунення негематологічної токсичності).

Реактивація гепатиту B.

Реактивація гепатиту B у пацієнтів, які є хронічними носіями цього вірусу, відбувалася після того, як ці пацієнти отримували інгібітори BCR-ABL-тирокінази. У деяких випадках це спричиняло гостру печінкову недостатність або гепатит з фульмінантним перебігом, що призводило до трансплантації печінки або летальних наслідків. Перед початком лікування нілотинібом пацієнтів необхідно обстежити на наявність HBV-інфекції.

Перед початком лікування пацієнтів з позитивною серологічною реакцією на гепатит B (включаючи пацієнтів з хворобою в активній фазі) та пацієнтів, у яких визначена наявність НВV-інфекції, слід направити на консультацію до інфекціоністів та гепатологів, які мають досвід лікування гепатиту В. Носіїв вірусу гепатиту B, які потребують лікування за допомогою нілотинібу, слід ретельно перевіряти на предмет наявності симптомів активної інфекції гепатиту B під час лікування та протягом декількох місяців після закінчення терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Спеціальний моніторинг пацієнтів з хронічною Ph+ ХМЛ, які досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді.

Критерії для припинення лікування.

Можна зважити можливість припинення лікування для пацієнтів, які демонструють експресію типових транскриптів BCR-ABL, e13a2/b2a2 або e14a2/b3a2. У пацієнтів мають бути наявні типові транскрипти BCR-ABL, які дають змогу провести кількісне визначення BCR-ABL, оцінку глибини молекулярної відповіді та аналіз можливої втрати молекулярної ремісії після припинення застосування нілотинібу.

Моніторинг пацієнтів, які припинили лікування.

Частий моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL у пацієнтів, які є підходящими кандидатами для припинення лікування, має здійснюватися із використанням кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівнів молекулярної відповіді, з чутливістю щонайменше MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Необхідно оцінювати рівні транскриптів BCR-ABL до та після припинення лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»).

Втрата великої молекулярної відповіді (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) у хворих на ХМЛ, які отримували нілотиніб як терапію першої або другої лінії, або підтверджена втрата MR4 (за результатами двох послідовних сеансів вимірювання з інтервалом щонайменше 4 тижні, які вказують на втрату MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) у хворих на ХМЛ, які отримували нілотиніб як терапію другої лінії, є підставою для відновлення лікування протягом 4 тижнів після того, як стало відомо про втрату ремісії. Під час фази без лікування можливий молекулярний рецидив, отже, довгострокові результати поки що відсутні. Тому дуже важливо проводити частий моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL та загальний клінічний аналіз крові з підрахунком формених елементів з метою виявлення можливої втрати ремісії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Для пацієнтів, які не можуть досягти MMR після трьох місяців повторного лікування, слід провести тестування на мутацію домену кінази BCR-ABL.

Лабораторні тести та моніторинг.

Ліпідний профіль крові.

У дослідженні фази ІІІ у пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ у 1,1 % пацієнтів, які отримували 400 мг нілотинібу двічі на добу, встановлено підвищення рівня холестерину 3-4 ступеня; однак у групі пацієнтів, які отримували 300 мг нілотинібу двічі на добу, підвищення рівня холестерину 3-4 ступеня не відзначено. Рекомендується визначати профіль ліпідів до початку терапії нілотинібом та проводити моніторинг через 3 і 6 місяців після початку лікування та щонайменше щорічно при тривалому лікуванні. При виникненні необхідності лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (ліпідознижувальними засобами), перед початком лікування слід ознайомитися з особливостями взаємодії даних засобів, оскільки певні інгібітори ГМГ-КоА-редуктази метаболізуються тим же шляхом, що і CYP3A4.

Глюкоза крові.

У дослідженні фази ІІІ у пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ у 6,9 % пацієнтів, які отримували 400 мг нілотинібу двічі на добу, та у групі пацієнтів (7,2 %), які отримували 300 мг нілотинібу двічі на добу, встановлено підвищення рівня глюкози 3–4 ступеня. Рекомендується проводити оцінку рівня глюкози до початку терапії нілотинібом, протягом лікування та за відповідними клінічними показаннями. При виникненні необхідності лікування слід застосовувати стандартні схеми лікування.

Взаємодія з лікарськими засобами.

Слід уникати призначення нілотинібу разом із сильними інгібіторами CYP3A4 і препаратами, що можуть подовжувати інтервал QT, такими як антиаритмічні засоби (включаючи кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонавір, але не обмежуючись ними). Якщо потрібне лікування із застосуванням одного з цих засобів, рекомендується по можливості перервати терапію нілотинібом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо тимчасове переривання застосування нілотинібу неможливе, показане ретельне спостереження за станом пацієнта для виявлення подовження інтервалу QT (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»).

Одночасне застосування нілотинібу з препаратами, що є потужними індукторами CYP3A4 (наприклад фенітоїном, рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом та звіробоєм), ймовірно, призводитиме до клінічно значущого зниження експозиції нілотинібу. Таким чином, для одночасного застосування пацієнтам, які застосовують нілотиніб, слід обирати альтернативні терапевтичні засоби з менш вираженою здатністю індукувати CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Вплив їжі.

Їжа підвищує біодоступність нілотинібу. Нілотиніб не можна приймати разом з їжею.

Препарат слід застосовувати через 2 години після їди. Їжу не слід приймати принаймні протягом 1 години після прийому дози. Вживання грейпфрутового соку та інших харчових продуктів з відомою здатністю інгібувати CYP3A4 слід уникати у будь-який час.

Пацієнти, які не можуть проковтнути капсулу, можуть висипати вміст капсули в одну чайну ложку яблучного пюре і одразу прийняти. Не слід використовувати більше однієї ложки яблучного пюре або інший продукт.

Порушення функції печінки.

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику нілотинібу незначний. Застосування разової дози нілотинібу 200 мг призводило до збільшення AUC відповідно на 35 %, 35 % і 19 % у пацієнтів з легкою, помірною і тяжкою печінковою недостатністю порівняно з контрольною групою пацієнтів з нормальною функцією печінки. Прогнозована в рівноважному стані Сmax нілотинібу показала підвищення на 29 %, 18 % і 22 % відповідно. З клінічних досліджень виключали пацієнтів з рівнем аланінамінотрансферази і/або аспартатамінотрансферази, що більше ніж у 2,5 раза (або більше ніж у 5 разів, за наявності захворювання) перевищують верхню межу норми і/або рівнем загального білірубіну, що більше ніж у 1,5 раза перевищує верхню межу норми. Метаболізм нілотинібу відбувається переважно в печінці, внаслідок цього пацієнти з порушенням функції печінки можуть мати підвищену експозицію нілотинібу. Отже, рекомендується з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Сироваткова ліпаза.

Спостерігалося підвищення рівня сироваткової ліпази. Рекомендується з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з панкреатитом в анамнезі. У випадках, коли підвищення рівня ліпази супроводжується абдомінальними симптомами, слід припинити застосування препарату і провести відповідні діагностичні заходи для виключення панкреатиту.

Тотальна гастректомія.

Біодоступність нілотинібу може бути зниженою у пацієнтів, які перенесли тотальну гастректомію. Слід розглянути питання про частіші спостереження стану таких пацієнтів.

Синдром лізису пухлини.

У зв’язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини (TLS) рекомендується проведення корекції клінічно значущого зневоднення і лікування високого рівня сечової кислоти до початку лікування нілотинібом (див. розділ «Побічні реакції»).

Лактоза.

Оскільки капсули містять лактозу, нілотиніб не рекомендується пацієнтам із такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, тяжкий дефіцит лактази або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування нілотинібу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності. Не слід застосовувати нілотиніб у період вагітності, за винятком випадків нагальної необхідності. Якщо препарат застосовують у період вагітності, пацієнтку потрібно проінформувати про можливий ризик для плода.

Якщо жінка, яка отримує нілотиніб, планує вагітність, можливість припинення лікування може розглядатися на підставі критеріїв прийнятності для припинення лікування, описаних у розділах «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування». Дані щодо вагітності у пацієнток, які намагаються досягти ремісії без лікування (TFR), обмежені. Якщо вагітність запланована на етапі TFR, пацієнтка має бути поінформована про можливу потребу відновлення лікування нілотинібом у період вагітності.

Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати ефективні протизаплідні засоби під час застосування нілотинібу та протягом двох тижнів після завершення терапії.

Годування груддю. Невідомо, чи проникає нілотиніб у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показують, що препарат екскретується в молоко. Оскільки ризик для новонароджених/немовлят не може бути виключений, жінкам не слід годувати груддю під час лікування нілотинібом і протягом 2 тижнів після останньої дози.

Фертильність. У дослідженнях на тваринах не було виявлено впливу на фертильність самців та самок щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Нілотиніб не чинить жодного або чинить незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Однак пацієнтам, які відчувають запаморочення, стомлюваність, погіршення зору або інші побічні реакції, що потенційно впливають на здатність безпечно керувати автотранспортом або іншими механізмами, рекомендується утриматися від цих видів діяльності на час, поки такі явища тривають (див. розділ «Побічні реакції»).

Терапію повинен призначати лікар, який має досвід діагностики та лікування пацієнтів із ХМЛ.

Дозування.

Терапію необхідно продовжувати, поки пацієнт буде отримувати користь або до розвитку неприйнятної токсичності.

Якщо пацієнт пропустив прийом дози, не слід приймати додаткову дозу, а прийняти наступну дозу відповідно до призначення.

Дозування для дорослих пацієнтів із ХМЛ з позитивною філадельфійською хромосомою.

Рекомендована доза становить:

• 300 мг двічі на добу для пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі.
• 400 мг двічі на добу для пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі та прискореній фазі з резистентністю або непереносимістю попередніх терапій.

Пацієнти з хронічною фазою ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою, які отримували нілотиніб як терапію першої лінії та досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді (MR4.5).

Слід зважити можливість припинення лікування у пацієнтів з хронічною ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою (Ph+), які отримували лікування нілотинібом у дозі 300 мг двічі на добу протягом щонайменше 3 років, у разі глибокої молекулярної відповіді протягом щонайменше одного року безпосередньо до припинення лікування. Припинення застосування нілотинібу має бути ініційоване лікарем, який має досвід у лікуванні пацієнтів з ХМЛ (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти, які припинили лікування нілотинібом, мають проходити диференційний моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL та загальний аналіз крові щомісяця протягом першого року, кожні 6 тижнів протягом другого року, надалі – кожні 12 тижнів. Моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL має здійснюватися із використанням кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівнів молекулярної відповіді за міжнародною шкалою (IS) з чутливістю щонайменше MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пацієнти, які під час фази без лікування втратили MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), але не втратили MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), мають проходити моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL кожні 2 тижні до повернення рівнів BCR-ABL до діапазону від MR4 до MR4.5. Пацієнти, у яких рівні BCR-ABL варіюються між MMR та MR4 протягом щонайменше 4 послідовних сеансів обстеження, можуть повернутися до початкового графіку моніторингу.

Пацієнти, які втратили MMR, повинні повторно розпочати лікування протягом 4 тижнів після того, як стало відомо про втрату ремісії. Застосування нілотинібу слід відновити в дозі 300 мг двічі на добу або у зменшеній дозі 400 мг раз на добу, якщо до припинення терапії пацієнт отримував засіб у зменшеній дозі. Пацієнти, які повторно розпочали лікування нілотинібом, мають проходити моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL щомісяця до повернення MMR, надалі – кожні 12 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з хронічною фазою ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою, які досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді (MR 4.5) на тлі терапії нілотинібом після попередньої терапії іматинібом.

Слід зважити можливість припинення лікування у пацієнтів з хронічною ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою (Ph+), які отримували лікування нілотинібом у дозі 300 мг протягом щонайменше 3 років, у разі глибокої молекулярної відповіді протягом щонайменше одного року безпосередньо до припинення лікування. Припинення застосування нілотинібу має бути ініційоване лікарем, який має досвід у лікуванні пацієнтів з ХМЛ (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти, які припинили лікування нілотинібом, мають проходити диференційний моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL та загальний аналіз крові щомісяця протягом першого року, кожні 6 тижнів протягом другого року, надалі – кожні 12 тижнів. Моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL має здійснюватися з використанням кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівнів молекулярної відповіді за міжнародною шкалою (IS) з чутливістю щонайменше MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пацієнти з підтвердженою втратою MR4 (MR4= BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) під час фази без лікування (два послідовних вимірювання з інтервалом щонайменше 4 тижні показали втрату MR4) або втратою основної молекулярної відповіді (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) мають відновити лікування протягом 4 тижнів з моменту повідомлення про втрату ремісії. Слід відновити лікування нілотинібом у дозі 300 мг або 400 мг двічі на добу. Пацієнти, які відновили лікування нілотинібом, мають проходити моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL щомісяця до повернення основної молекулярної відповіді або рівня MR4, надалі – кожні 12 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

Корекція або модифікація дози

Може виникнути необхідність тимчасового припинення застосування нілотинібу та/або зменшення дози препарату при проявах гематологічної токсичності (нейтропенія та тромбоцитопенія), яка не пов’язана з самою лейкемією.

Корекція дози при нейтропенії і тромбоцитопенії.

1АКН – абсолютна кількість нейтрофілів.

Якщо виникає клінічно значуща помірна або тяжка негематологічна токсичність, лікування препаратом слід припинити. Потрібно обстежити пацієнта і призначити відповідне лікування. Якщо попередня доза становила 300 мг двічі на добу у пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі або 400 мг двічі на добу у пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі або прискореній фазі з резистентністю або непереносимістю іматинібу, то після нормалізації стану можливе поновлення прийому препарату в дозі 400 мг 1 раз на добу. Якщо попередня доза становила 400 мг 1 раз на добу, лікування слід припинити. Якщо доцільно з клінічної точки зору, слід спробувати знову збільшити дозу до 300 мг (уперше діагностована Рh+ ХМЛ-ХФ) або до 400 мг (Ph+ ХМЛ-ХФ або ХМЛ-ФА з резистентністю до іматинібу або непереносимістю лікування) двічі на добу.

Підвищений рівень сироваткової ліпази. При підвищенні рівня ліпази до 3-4 ступеня слід зменшити дозу до 400 мг один раз на добу або припинити застосування препарату. Рівень сироваткової ліпази слід контролювати щомісячно або за клінічними показаннями (див. розділ «Особливості застосування»).

Підвищений рівень білірубіну і печінкових трансаміназ. При підвищенні рівня білірубіну або печінкових трансаміназ до 3-4 ступеня слід зменшити дозу до 400 мг один раз на добу або припинити застосування препарату. Рівень білірубіну і печінкових трансаміназ слід контролювати щомісячно або за клінічними показаннями.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

Вік приблизно 12 % учасників клінічних досліджень фази III, які проводили з участю пацієнтів з уперше виявленим ХМЛ у хронічній фазі, та приблизно 30 % учасників клінічних досліджень фази II, які проводили з участю пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі та фазі акселерації за наявності резистентності до іматинібу або його непереносимості, становив від 65 років. Істотних відмінностей ефективності і безпеки застосування препарату у пацієнтів віком ≥ 65 років порівняно з дорослими пацієнтами віком від 18 до 65 років не спостерігалося.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Клінічних досліджень з участю пацієнтів із порушенням функції нирок не проводили. Із клінічних досліджень виключали пацієнтів з концентрацією креатиніну у сироватці крові, що більш ніж у 1,5 раза перевищувала верхню межу норми.

Оскільки нілотиніб і його метаболіти не виводяться нирками, немає підстав очікувати зниження загального кліренсу у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику нілотинібу незначний. Вважається, що необхідність корекції дози для пацієнтів з порушенням функції печінки відсутня, проте лікування таких пацієнтів слід проводити з обережністю.

Захворювання серця.

Із клінічних досліджень виключали пацієнтів із неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця, включаючи нещодавно перенесений інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність, нестабільну стенокардію або клінічно значущу брадикардію. Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам із серйозними захворюваннями серця (див. розділ «Особливості застосування»).

Були повідомлення щодо підвищення рівня холестерину у сироватці крові при лікуванні нілотинібом (див. розділ «Особливості застосування»). Ліпідні профілі слід визначити до початку терапії нілотинібом, оцінюючи через 3 та 6 місяців після початку терапії та принаймні 1 раз на рік під час тривалої терапії.

Під час терапії нілотинібом було зареєстровано підвищення рівня глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»). Рівень глюкози в крові слід оцінювати до початку терапії нілотинібом та контролювати його протягом курсу лікування.

Спосіб застосування

Нілотиніб слід застосовувати двічі на добу з інтервалом приблизно 12 годин; препарат не слід приймати під час їди. Капсули слід ковтати цілими, запиваючи водою. Не можна їсти принаймні за 2 години до прийому препарату і щонайменше протягом 1 години після прийому препарату.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути капсулу, вміст однієї капсули можна висипати в одну чайну ложку яблучного пюре і одразу прийняти. Не слід використовувати більше однієї ложки яблучного пюре або інший продукт (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 18 років не встановлені.

Отримано окремі повідомлення про випадки навмисного передозування нілотинібу, коли неуточнену кількість капсул нілотинібу приймали у поєднанні з алкоголем та іншими лікарськими препаратами. Реакції, що спостерігались у цих випадках, включали нейтропенію, блювання і сонливість. Про зміни на ЕКГ або прояви гепатотоксичності не повідомлялося. Реакції, які спостерігались при передозуванні, були оборотними.

У разі передозування слід обстежити пацієнта і призначити відповідне підтримувальне лікування.

Профіль безпеки визначено на підставі об’єднаних даних 3422 пацієнтів, які отримували нілотиніб у рамках 13 клінічних досліджень за зареєстрованими показаннями: дорослі пацієнти з філадельфійською хромосомою з уперше діагностованою хронічною фазою хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ) (5 клінічних досліджень з участю 2414 пацієнтів), дорослі пацієнти з філадельфійською хромосомою з ХМЛ у хронічній та прискореній фазі з резистентністю до попередньої терапії або її непереносимістю, включаючи терапію іматинібом (6 клінічних досліджень з участю 939 пацієнтів).

Найчастішими небажаними реакціями (частота розвитку ≥ 15 %) згідно з об’єднаними даними з безпеки були: висип (26,4 %), інфекції верхніх дихальних шляхів (включаючи фарингіт, назофарингіт, риніт) (24,8 %) головний біль (21,9 %), гіпербілірубінемія (включаючи підвищення рівня білірубіну в крові) (18,6 %), артралгія (15,8 %), стомлюваність (15,4 %), нудота (16,8 %), свербіж (16,7 %) та тромбоцитопенія (16,4 %).

Перелік небажаних реакцій у вигляді таблиці

Небажані реакції, виявлені у клінічних дослідженнях та в період післяреєстраційного застосування (див. нижче таблицю «Побічні реакції на препарат»), наведено за класами систем органів відповідно до класифікації Медичного словника з нормативно-правової діяльності (MedDRA) та за частотою. Частоту побічних реакцій визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не можна оцінити на основі доступних даних).

Побічні реакції на препарат

Опис окремих побічних реакцій.

Раптовий летальний наслідок.

У ході клінічних досліджень нілотинібу були отримані повідомлення про рідкісні випадки (від 0,1 до 1 %) раптового летального наслідку пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі або ХМЛ у прискореній фазі за наявності резистентності до іматинібу або його непереносимості, які мали в анамнезі захворювання серця або істотні фактори ризику розвитку серцевих захворювань.

Реактивація гепатиту В.

Повідомляється про реактивацію гепатиту В у пацієнтів після прийому інгібітору BCR-ABL-тирозинкінази (ІТК). У деяких випадках це спричиняло гостру печінкову недостатність або гепатит з фульмінантним перебігом, що призводить до необхідності трансплантації печінки або летальних наслідків.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

№56 (7х8): по 7 капсул у блістері, по 8 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

Шилпа Медікеа Лімітед/Shilpa Medicare Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт 4, Фармасьютікал Формулейшинс СЕЗ, Ділянка від S-20 до S-26, Фарма СЕЗ, TSIIC, Грін Індастріал Парк, Полепаллі, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Індія/

Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabооbnagar, Telangana, 509301, India.