Suspensie injectabilă Nab-Paclitero (paclitaxel 100 mg + albumină 900 mg)

діюча речовина: паклітаксел;

1 мл розчину містить паклітакселу 6 мг;

допоміжні речовини: етанол безводний, олія рицинова поліетоксильована, кислота лимонна безводна.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, без видимих часток, від безбарвного до ледь жовтуватого кольору, в’язкий розчин.

Антинеопластичні засоби. Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження. Таксани. Код АТХ L01C D01.

Фармакодинаміка.

Паклітаксел є антимітогеном рослинного походження, що діє на мікротрубочковий апарат клітини. Він стимулює утворення мікротрубочок з димерів тубуліну і стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації. Унаслідок цього порушується структура та функціонування мережі мікротрубочок, що важливо для життєвих функцій клітини (мітоз). Окрім того, паклітаксел індукує утворення аномальних структур або зв’язок мікротрубочок протягом клітинного циклу, а також утворення множинних зірок із мікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення спостерігається двофазне зниження концентрації паклітакселу у плазмі крові.

Фармакокінетика паклітакселу вивчалася після введення препарату у дозах 135 мг/м2 і 175 мг/м2 протягом 3 і 24 годин. Середня тривалість періоду напіввиведення під час термінальної фази становила 3-52,7 години, а середній загальний кліренс в організмі – 11,6-24 л/год/м2. Спостерігалася тенденція до зниження загального кліренсу паклітакселу в організмі при підвищенні його концентрації у плазмі крові. Середній рівноважний об’єм розподілу паклітакселу становив 198-688 л/м2, що свідчить про широкий екстраваскулярний розподіл та (або) зв’язування з тканинами. При інфузіях тривалістю 3 години фармакокінетика паклітакселу мала нелінійний характер. При збільшенні доз на 30 % (зі 135 до 175 мг/м2) максимальна концентрація (Сmax) і площа під кривою «концентрація – час» (AUC0-a) збільшилися відповідно на 75 % і 81 %.

Коливання рівнів системної експозиції паклітакселу під час різних курсів терапії були мінімальними. Кумуляції паклітакселу при багаторазових курсах лікування не було зафіксовано.

89-98 % паклітакселу зв’язується з білками плазми крові. Введення циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенілгідраміну не впливає на зв’язування паклітакселу з білками крові.

Метаболізм паклітакселу у людини ще не повністю вивчений. Із сечею у незміненому вигляді виводиться від 1,3 % до 12 % введеної дози, що свідчить про інтенсивний позанирковий кліренс. Паклітаксел метаболізується переважно у печінці і виводиться головним чином із фекаліями – до 70 %. Метаболізм паклітакселу відбувається з участю ізоферментів системи цитохрому Р450. На даний час відомі 11 метаболітів паклітакселу. З них охарактеризовані 6a-гідроксипаклітаксел (26 % введеного препарату), 3'-р-дигідроксипаклітаксел (2 %) та 6a-3'-р-гідроксипаклітаксел (6 %). Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується відповідно ізоферментами CYP2C8, CYP3A4 і CYP2C8 та CYP3A4 одночасно. Метаболіти мають меншу цито- та мієлотоксичність порівняно із самим препаратом. Вплив порушень функції нирок і печінки на метаболізм паклітакселу при тригодинних інфузіях формально не вивчався. Фармакокінетичні показники в одного пацієнта, який потребував гемодіалізу і якому застосовували паклітаксел у дозі 135 мг/м2 шляхом тригодинних введень, не відрізнялися від показників у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

При комбінованому застосуванні паклітакселу і доксорубіцину було відзначено збільшення тривалості розподілу та елімінації доксорубіцину і його метаболітів. При введенні паклітакселу негайно після доксорубіцину показники загальної експозиції доксорубіцину в плазмі крові були на 30 % вище, ніж при введенні паклітакселу через 24 години після доксорубіцину.

Рак яєчників:

• як препарат першої лінії для лікування раку яєчників, а також у комбінації з цисплатином при прогресуючій формі раку яєчників або при залишкових пухлинах розміром більше 1 см після лапаротомії;
• як препарат другої лінії для лікування метастатичного раку яєчників, якщо стандартна терапія препаратами платини виявилася неефективною.

Рак молочної залози:

• як ад’ювантне лікування пацієнтів з наявністю уражених лімфатичних вузлів після стандартної комбінованої терапії антрациклінами або циклофосфамідами;
• первинне лікування місцевопрогресуючого або метастатичного раку молочної залози або у комбінації з антрацикліном чи трастузумабом, залежно від того, який препарат підходить певному пацієнту;
• монотерапія метастатичного раку молочної залози після неефективної стандартної терапії.

Прогресуючий недрібноклітинний рак легені:

• комбінована хіміотерапія з цисплатином у разі неможливості застосування хірургічного лікування та/або променевої терапії.

Саркома Капоші у хворих на СНІД:

• у разі неефективності попередньої терапії ліпосомальними антрациклінами.

• Гіперчутливість до паклітакселу або до інших компонентів препарату (особливо до олії рицинової поліетоксильованої).
• Нейтропенія (початкова кількість нейтрофілів <1,5×109/л, у разі саркоми Капоші у хворих на СНІД кількість нейтрофілів <1×109/л), тромбоцитопенія (<100×109/л).
• Супутні тяжкі неконтрольовані інфекції у хворих на саркому Капоші.
• Тяжкі порушення функції печінки.
• Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Інструкції медичному персоналу.

При роботі з паклітакселом, як і з іншими цитостатичними препаратами, необхідно дотримуватись обережності. Приготуванням розчинів для інфузій займається підготовлений персонал у спеціально відведеній зоні з додержанням усіх правил асептики.

Необхідно вживати усіх заходів для запобігання попаданню розчину паклітакселу на шкіру і слизові оболонки, зокрема користуватися захисним одягом (халатами, шапочками, масками, окулярами й одноразовими рукавичками). Якщо це все ж трапилось, уражені ділянки шкіри слід промити водою з милом. У цих місцях можливе поколювання, жар і почервоніння шкіри. При потраплянні препарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою. При вдиханні розчинів паклітакселу можливі задишка, біль у грудях, печіння у горлі та нудота.

Вагітним жінкам не слід працювати з цитотоксичними препаратами.

Утилізація.

Невикористані розчини і всі інструменти та матеріали, що контактували з паклітакселом, слід знищувати відповідно до стандартної лікарняної процедури утилізації відходів цитотоксичних речовин з урахуванням діючих нормативних актів щодо знищення небезпечних відходів.

Приготування інфузійних розчинів для внутрішньовенного введення.

Слід мати на увазі, що при охолодженні нерозпечатаних флаконів у препараті може утворюватися осад, який розчиняється при обережному збовтуванні або навіть без перемішування при досягненні кімнатної температури. Це явище не впливає на якість препарату. Якщо ж розчин залишається каламутним або в ньому наявний нерозчинений осад, препарат застосовувати не можна і такий флакон слід знищити згідно зі встановленою процедурою утилізації небезпечних відходів.

Перед застосуванням паклітаксел необхідно розвести, додержуючись правил асептики, 0,9 % розчином хлориду натрію, 5 % розчином глюкози або розчином Рінгера із вмістом 5 % глюкози до кінцевої концентрації 0,3-1,2 мг/мл.

Приготовані розчини для інфузій можуть бути каламутними, що зумовлено складом основи-носія. Фільтрація не ліквідовує каламутність. Розчин паклітакселу необхідно вводити через вбудовані в інфузійні системи мембранні фільтри з розміром пор ≤ 0,22 мкм. При введенні через таку систему помітних втрат активності діючої речовини не спостерігається.

Щоб мінімізувати вилуговування діетилгексилфталату (DEHP) з інфузійних мішків, систем або іншого медичного обладнання з пластифікованого полівінілхлориду (ПВХ), розведені розчини для інфузій слід зберігати у посуді з матеріалів, що не містять полівінілхлориду (пляшках зі скла, поліпропілену, мішках із поліпропілену, поліолефіну) і вводити через інфузійні системи з поліетилену. Фільтри можна підключати короткими трубками з ПВХ, це не спричиняє значного вилуговування DEHP.

Рекомендації щодо зберігання препарату після розведення.

Готовий до застосування розчин слід вводити негайно після приготування. Розчин стабільний протягом 24 годин у разі зберігання при температурі не вище 25 ºС. Його не слід охолоджувати, оскільки при цьому може утворюватись осад.

Якщо розчин не вводити негайно, відповідальність за тривалість і умови зберігання готового до застосування розчину несе користувач (медичний персонал).

Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.

При комбінованому лікуванні паклітакселом і цисплатином раку яєчника паклітаксел рекомендується вводити до введення цисплатину. У цьому разі профіль безпеки такий самий, як і при монотерапії паклітакселом. Якщо ж паклітаксел вводити після цисплатину, спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20 %. Ризик розвитку ниркової недостатності у хворих на рак яєчників, які одержують комбіновану терапію паклітакселом і цисплатином, вищий, ніж при монотерапії цисплатином.

Оскільки елімінація доксорубіцину і його активних метаболітів може знижуватися при скороченні періоду часу між уведеннями паклітакселу і доксорубіцину, при первинній хіміотерапії метастатичного раку молочної залози паклітаксел необхідно вводити через 24 години після доксорубіцину.

Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4 системи цитохрому Р450. Клінічні дослідження продемонстрували, що головним метаболічним шляхом у людини є CYP2C8-опосередкована трансформація паклітакселу у 6α-гідроксипаклітаксел. Супутній прийом кетоконазолу, потужного інгібітора CYP3A4, не уповільнює елімінації паклітакселу з організму людини, тому обидва препарати можна застосовувати одночасно без корекції доз. Інформація про потенційно можливу взаємодію паклітакселу з індукторами та інгібіторами CYP3A4 обмежена, тому необхідна обережність при одночасному призначенні інгібіторів (наприклад, еритроміцину, флуоксетину, гемфіброзилу, клопідогрелю, циметидину, ритонавіру, саквінавіру, індинавіру, нелфінавіру, кетоконазолу та інших протигрибкових похідних імідазолу) або індукторів (наприклад, рифампіцину, карбамазепіну, фенітоїну, фенобарбіталу, ефавірензу, невірапіну) ізоферментів CYP2C8 і CYP3A4.

Дослідження фармакокінетики паклітакселу у хворих із саркомою Капоші, які одержували супутню терапію кількома препаратами, свідчать про значне зниження системного кліренсу паклітакселу при одночасному застосуванні нелфінавіру і ритонавіру, але не індинавіру. Інформації щодо взаємодії паклітакселу з іншими інгібіторами протеази недостатньо. Тому паклітаксел необхідно з обережністю призначати пацієнтам, які одержують супутню терапію інгібіторами протеази.

Лікування паклітакселом необхідно здійснювати під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів. Оскільки можливі реакції гіперчутливості, в наявності має бути відповідне реанімаційне обладнання. Оскільки можлива екстравазація, під час введення препарату рекомендується ретельно спостерігати за зоною інфузії щодо ознак можливої інфільтрації. Перед введенням паклітакселу пацієнтам необхідно отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами Н2-рецепторів. При комбінованому застосуванні разом із цисплатином паклітаксел слід вводити до введення цисплатину.

Тяжкі реакції гіперчутливості.

Після відповідної премедикації тяжкі реакції гіперчутливості, які характеризуються задишкою та гіпотензією, що вимагають відповідного лікування, а також ангіоневротичний набряк та генералізована кропив’янка спостерігаються менш ніж у 1 % пацієнтів. Імовірно, що ці реакції опосередковані гістаміном. У разі тяжких реакцій гіперчутливості інфузію паклітакселу необхідно негайно припинити і розпочати симптоматичне лікування. Повторно таким пацієнтам паклітаксел не слід призначати. Макроголгліцеролу рицин олеат (олія рицинова поліетоксильована), допоміжна речовина даного лікарського засобу, може викликати ці реакції.

Пригнічення функції кісткового мозку.

Пригнічення функції кісткового мозку (переважно нейтропенія) є головним дозолімітуючим фактором. Під час лікування паклітакселом необхідно часто визначати кількість формених елементів крові не менше 2 разів на тиждень. Повторне введення препарату допускається лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня > 1,5×109/л (> 1,0×109/л у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів – до рівня > 100×109/л (> 75×109/л у разі саркоми Капоші). Під час клінічних досліджень більшість хворих зі саркомою Капоші отримували гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (ГКСФ).

Тяжкі порушення провідності серця.

Тяжкі порушення провідності серця при монотерапії паклітакселом спостерігалися рідко. У разі значних порушень провідності призначається відповідне лікування, а під час наступних введень паклітакселу проводиться безперервний моніторинг роботи серцевої системи. В усіх інших пацієнтів рекомендується часто контролювати головні показники стану організму, особливо у першу годину введення паклітакселу. Під час введення паклітакселу можливий розвиток артеріальної гіпотензії/гіпертензії і брадикардії, які зазвичай є безсимптомними і не вимагають вживання терапевтичних заходів. Тяжкі серцево-судинні порушення частіше спостерігаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, ніж у хворих на рак молочної залози або яєчників. Повідомлялося, що під час клінічних досліджень був відзначений один випадок розвитку серцевої недостатності після терапії паклітакселом у пацієнта із саркомою Капоші, хворого на СНІД.

У разі застосування паклітакселу разом із доксорубіцином або трастузумабом для первинної хіміотерапії метастатичного раку молочної залози необхідно приділяти увагу контролю функції серця. Хворим, яким показана така комбінована терапія, перед початком лікування слід проходити ретельне кардіологічне обстеження, що включає ЕКГ і ЕхоКГ-дослідження, а також MUGA-сканування. У процесі лікування необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці). Такий моніторинг дає змогу вчасно виявляти розвиток порушень функції серця. При прийнятті рішення про частоту контролю функції шлуночків необхідно враховувати кумулятивну дозу антрациклінів (у міліграмах на метр квадратний поверхні тіла). Якщо результати дослідження свідчать про порушення функції серця, навіть безсимптомні, необхідно ретельно зважувати потенційну користь від продовження лікування і можливий ризик ушкодження серця, інколи необоротного. У разі продовження комбінованої хіміотерапії необхідно частіше контролювати функцію серця (кожні 1-2 курси).

Периферична нейропатія.

Периферична нейропатія може розвинутися вже після першого курсу терапії і ставати тяжчою при продовженні лікування паклітакселом. Сенсорні порушення зазвичай слабшають або зникають протягом кількох місяців після припинення терапії паклітакселом. Наявна нейропатія внаслідок попередньої хіміотерапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом. Хоча периферична нейропатія є частим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом, її тяжкі форми спостерігаються рідко. У тяжких випадках рекомендується знижувати на 20 % всі наступні дози паклітакселу (у хворих на саркому Капоші – на 25 %).

У хворих на недрібноклітинний рак легені застосування паклітакселу у комбінації з цисплатином призводило до збільшення частоти тяжких випадків нейротоксичності порівняно з монотерапією паклітакселом. У пацієнтів з раком яєчників застосування паклітакселу у вигляді 3-годинної інфузії у поєднанні з цисплатином призводило до збільшення частоти тяжких випадків нейротоксичності порівняно з комбінацією циклофосфаміду та цисплатину.

Тяжкі порушення функції печінки.

Препарат Паклітеро не рекомендується призначати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки, оскільки може підвищитися ризик токсичного впливу препарату, зокрема мієлосупресія ІІІ-ІV ступеня.

При введенні паклітакселу шляхом 3-годинних інфузій не спостерігається посилення токсичних ефектів у пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки. Однак при більш тривалому введенні паклітакселу у хворих з помірними або тяжкими порушеннями функції печінки може спостерігатися більш виражена мієлосупресія. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел. Пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом з метою виявлення ознак розвитку глибокої мієлосупресії. На сьогодні недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Інформація про лікування паклітакселом хворих з тяжким холестазом відсутня.

Етанол.

Оскільки паклітаксел містить етанол, слід враховувати його можливий вплив на центральну нервову систему, а також інші ефекти. Застосування препарату може бути шкідливим для пацієнтів, хворих на алкоголізм. Цю інформацію необхідно враховувати при застосуванні даного лікарського засобу дітям та дорослим пацієнтам групи підвищеного ризику, таким як пацієнти із захворюваннями печінки або епілепсією. Наявна кількість алкоголю в цьому лікарському засобі може змінити дію інших препаратів.

Препарат містить олію рицинову поліетоксильовану, яка може викликати тяжкі алергічні реакції.

Внутрішньоартеріальне застосування.

Необхідно вживати усіх заходів для запобігання внутрішньоартеріальному введенню паклітакселу, оскільки експерименти на тваринах виявили тяжкі тканинні реакції після внутрішньоартеріального введення препарату.

Псевдомембранозний коліт.

Рідко при лікуванні паклітакселом повідомлялося про розвиток псевдомембранозного коліту, включаючи випадки, коли пацієнти одночасно не лікувалися антибіотиками.

Випадки розвитку псевдомембранозного коліту, зокрема у хворих, які не одержували супутньої терапії антибіотиками, необхідно враховувати при диференціальній діагностиці у разі розвитку тяжкої або персистуючої діареї у процесі або незабаром після лікування паклітакселом.

Тяжкий мукозит.

У хворих із саркомою Капоші тяжкі запалення слизових оболонок спостерігаються рідко. У разі тяжких реакцій дози паклітакселу необхідно зменшити на 25 %.

Інтерстиціальний пневмоніт.

Як повідомлялося, інтерстиціальний пневмоніт спостерігається у пацієнтів, які паралельно проходять курс променевої терапії та лікування паклітакселом (незалежно від порядку лікування).

Комбіноване застосування з іншими антинеопластичними препаратами.

При застосуванні паклітакселу у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами (цисплатином, доксорубіцином, трастузумабом) необхідно враховувати рекомендації щодо застосування цих лікарських засобів.

Тератогенність, ембріотоксичність та мутагенність.

Було показано, що паклітаксел має тератогенну, ембріотоксичну і мутагенну дію в декількох експериментальних системах (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

При зберіганні невідкритих флаконів у холодильнику препарат може випасти в осад, який знову розчиняється при нагріванні до кімнатної температури при незначному помішуванні (або без нього). Якість препарату при цьому не погіршується. Якщо препарат у флаконі залишається каламутним або містить нерозчинний осад, такий флакон слід знищити згідно зі встановленою процедурою утилізації небезпечних відходів.

Приготований розчин стабільний протягом 24 годин у разі зберігання при температурі 2-8 °С. Його не слід охолоджувати, оскільки при цьому може утворюватись осад.

З мікробіологічної точки зору препарат слід застосувати негайно. Якщо інфузійний розчин не був застосований одразу ж, слід дотримуватися терміну та умов його зберігання.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Інформація про лікування паклітакселом вагітних жінок відсутня. Як і інші цитотоксичні препарати, паклітаксел може шкідливо впливати на плід, тому його не слід призначати у період вагітності. Жінкам та чоловікам слід користуватися контрацептивними засобами, щоб запобігти вагітності у період лікування паклітакселом і принаймі 6 місяців після закінчення лікування паклітакселом та негайно інформувати лікаря, якщо вагітність все ж таки настала.

Період годування груддю.

Невідомо, чи проникає паклітаксел у грудне молоко людини. Паклітаксел протипоказаний жінкам, які годують груддю. Під час лікування паклітакселом годування груддю слід припинити.

Фертильність.

У разі необхідності слід провести кріоконсервацію сперми у чоловіків до початку лікування паклітакселом через можливий розвиток безпліддя.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Під час лікування паклітакселом слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами. Необхідно враховувати, що препарат містить етанол, а деякі побічні реакції можуть негативно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Концентрат для приготування розчину для інфузій слід розвести перед застосуванням та вводити внутрішньовенно. До початку лікування паклітакселом усі пацієнти повинні отримати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами H2-рецепторів, наприклад за такою схемою:

Рак яєчника.

Як препарат першої лінії. Рекомендується комбінована схема лікування.

Відповідно до тривалості інфузії рекомендуються дві дози паклітакселу:

• паклітаксел у дозі 175 мг/м2 вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години, потім вводити цисплатин у дозі 75 мг/м2. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні;
• паклітаксел у дозі 135 мг/м2 вводити у вигляді 24-годинної внутрішньовенної інфузії, потім вводити цисплатин у дозі 75 мг/м2. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні.

Як препарат другої лінії. Рекомендовану дозу паклітакселу 175 мг/м2 вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години. Усього 4 курси з інтервалом між курсами 3 тижні.

Рак молочної залози.

Ад’ювантна хіміотерапія при раку молочної залози.

Рекомендовану дозу паклітакселу – 175 мг/м2 – вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години. Проводити 4 курси лікування, інтервал між курсами – 3 тижні. Проводити після терапії антрациклінами або циклофосфамідами.

Як препарат першої лінії. При застосуванні у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м2) паклітаксел вводити через 24 години після доксорубіцину. Рекомендовану дозу паклітакселу – 220 мг/м2 – вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години. Інтервал між курсами – 3 тижні.

При застосуванні у комбінації з трастузумабом рекомендовану дозу паклітакселу – 175 мг/м2 – вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години. Інтервал між курсами – 3 тижні. Вливання паклітакселу можна розпочинати через добу після введення першої дози трастузумабу або одразу після наступних доз трастузумабу, якщо попередня доза трастузумабу переносилась добре.

Як препарат другої лінії. Рекомендовану дозу паклітакселу – 175 мг/м2 – вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години. Інтервал між курсами – 3 тижні.

Лікування недрібноклітинного раку легені (НДКРЛ).

Рекомендовану дозу паклітакселу – 175 мг/м2 – вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години, потім вводити цисплатин у дозі 80 мг/м2. Інтервал між курсами – 3 тижні.

Лікування саркоми Капоші у хворих на СНІД.

Рекомендовану дозу паклітакселу, 100 мг/м2, вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години через кожні 2 тижні.

Наступні дози паклітакселу слід коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнта.

Повторні введення можливі лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ³ 1500/мм3, а тромбоцитів – до рівня ³ 100000/мм3. Хворим, у яких спостерігалася тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів була нижчою за 500/мм3 протягом 7 днів і більше) або тяжка периферична нейропатія, наступні дози слід зменшувати на 20 % (для хворих на саркому Капоші – на 25 %).

Корекція дозування протягом курсу лікування.

Метастатичний рак молочної залози (МРМЗ), рак яєчників або поширений НДКРЛ.

Наступну дозу паклітакселу можна вводити лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1500/мм3  та тромбоцитів – до рівня ≥ 10000/мм3.

Хворим, у яких відзначалася тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів < 500/мм3 протягом 1 тижня і більше) або тяжка периферична нейропатія, наступні дози слід зменшувати до 20 % (для хворих на НДКРЛ та при хіміотерапії першої лінії раку яєчників) або до 25 % (для хворих на МРМЗ та рак яєчників). Хворим, у яких було відзначено запалення слизової оболонки (ІІ ступеня та вище), наступні дози слід зменшувати до 25 %.

Лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел.

Лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок.

Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції нирок.

Діти.

Безпека та ефективність застосування паклітакселу дітям не встановлені. Не рекомендується для застосування цій категорії пацієнтів.

Симптоми: пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейропатія, запалення слизових оболонок.

Лікування: у разі передозування слід негайно припинити застосування препарату та проводити симптоматичне лікування з контролем вмісту формених елементів крові та стану функцій життєво важливих органів. Антидот паклітакселу невідомий.

Якщо не зазначено інше, наведені нижче результати базуються на сукупних даних з безпеки для 812 пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували монотерапію паклітакселом у клінічних дослідженнях. Оскільки група пацієнтів із саркомою Капоші має значні особливості, наприкінці цього розділу представлено спеціальний підрозділ, що описує клінічне дослідження з участю 107 пацієнтів із саркомою Капоші.

Частота та інтенсивність побічних ефектів у хворих на рак яєчника, рак молочної залози та НДКРЛ суттєво не відрізняються. Вік пацієнтів не впливав значним чином на жоден із виявлених видів токсичності препарату.

Побічні реакції при монотерапії паклітакселом

Найпоширенішим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом є пригнічення функції кісткового мозку: тяжка нейтропенія (<0,5×109/л), не пов’язана з епізодами гарячки; тромбоцитопенія: у незначної кількості пацієнтів рівень тромбоцитів був <50×109/л, принаймні один раз під час дослідження; анемія (частота епізодів і тяжкість анемії залежать від початкового рівня гемоглобіну).

Нейротоксичність, переважно периферична нейропатія, імовірно, виникає частіше і в тяжчій формі на тлі 3-годинної інфузії паклітакселу в дозі 175 мг/м2 (у 85 % випадків – нейротоксичність, у 15 % випадків – тяжка), ніж при інфузії паклітакселу в дозі 135 мг/м2 протягом 24 годин (у 25 % випадків – периферична невропатія, у 3 % – тяжка) у комбінації з цисплатином. Виявлене очевидне зростання частоти тяжкої нейротоксичності у пацієнтів з НДКРЛ і карциномою яєчників при лікуванні інфузією паклітакселу протягом 3 годин з подальшим введенням цисплатину. Периферична нейропатія може розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом. Крім того, було продемонстровано, що периферична нейропатія може зберігатися протягом 6 місяців після відміни паклітакселу.

Артралгія або міалгія спостерігалися у 60 % пацієнтів, при цьому у 13 % хворих у тяжкій формі.

Тяжкі реакції гіперчутливості з можливим летальним наслідком (такі як артеріальна гіпотензія, що потребує лікування, ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання, що вимагають застосування бронходилататорів, генералізована кропив’янка) спостерігалися у 2 пацієнтів (<1 % пацієнтів). 34 % пацієнтів (17 % всіх циклів терапії) мали незначні реакції гіперчутливості, головним чином припливи та висипання, які не вимагають терапевтичного втручання і відміни терапії паклітакселом.

Місцеві реакції: у місцях ін’єкцій можливі локальний набряк, біль, еритема та індурація. Випадкова екстравазація може спричинити целюліт. Повідомлялося про лущення та/або некроз шкіри, іноді пов’язані з екстравазацією. Можливі зміни пігментації шкіри. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату. У деяких випадках реакції в місці ін’єкції спостерігалися або під час тривалого внутрішньовенного вливання, або виникали із затримкою на 7-10 днів після ін’єкції.

Були окремі повідомлення про випадки синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто у поєднанні зі сепсисом або дисфункцією декількох органів.

Алопеція спостерігалася у 87 % пацієнтів, які отримували паклітаксел. Більшість випадків облисіння спостерігалися в перший місяць після початку лікування паклітакселом. Значне випадіння волосся ≥ 50 % очікує більшість пацієнтів, які зазнають облисіння.

Нижче наведені побічні реакції, які спостерігалися при монотерапії паклітакселом шляхом 3-годинної інфузії при лікуванні метастатичних форм раку (812 пацієнтів, які проходили лікування у клінічних дослідженнях), а також виявлені при постмаркетинговому нагляді*. Останні можна віднести до паклітакселу незалежно від схеми лікування.

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (частоту не можна встановити з наявних даних).

Інфекції та інвазії: дуже часто – інфекції (переважно сечового тракту і верхніх відділів дихальних шляхів, включаючи простий герпес, оральний кандидоз, фарингіт, риніт), у поодиноких випадках – із летальним наслідком; нечасто – септичний шок; рідко* – пневмонія, перитоніт, сепсис; дуже рідко – псевдомембранозний коліт.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто – мієлосупресія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, схильність до кровотеч; рідко* – фебрильна нейтропенія; дуже рідко* – гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром; частота невідома – синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.

З боку імунної системи: дуже часто – незначні реакції гіперчутливості (переважно припливи і висипання); нечасто – реакції гіперчутливості уповільненого типу, серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають вжиття терапевтичних заходів (зокрема артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес, генералізована кропив’янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, абдомінальний біль, біль у кінцівках, профузне потовиділення, артеріальна гіпертензія); рідко* – анафілактичні реакції; дуже рідко* – анафілактичний шок; частота невідома – бронхоспазм.

Метаболічні розлади: дуже рідко – анорексія, втрата та збільшення маси тіла; частота невідома* – синдром лізису пухлини.

Психічні розлади: дуже рідко* – стан сплутаності свідомості.

З боку нервової системи: дуже часто – нейропатія (переважно периферична нейропатія**), парестезія, сонливість; часто – депресія, тяжка нейропатія (переважно периферична нейропатія), нервозність, безсоння, порушення мислення, гіпокінезія, порушення ходи, гіпестезія, спотворення смаку; рідко* – моторна нейропатія (що виявляється в помірно вираженій слабкості дистальних м’язів); дуже рідко* – вегетативна нейропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечнику й ортостатичної гіпотензії), великі епілептичні напади («grand mal»), судоми, енцефалопатія, запаморочення, головний біль, атаксія.

З боку органів зору: нечасто – сухість очей, послаблення зору, дефект поля зору; дуже рідко* – ураження зорового нерва та/або порушення зору (миготлива скотома), особливо у пацієнтів, які одержували дози, вищі рекомендованих; частота невідома* – макулярний набряк, фотопсія, плаваюче помутніння у скловидному тілі.

З боку органів слуху і лабіринту: дуже рідко* – ототоксичні ураження, втрата слуху, шум у вухах, вертиго.

З боку серцевої системи: часто – брадикардія, тахікардія, підвищене серцебиття, непритомність; нечасто – застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, AV-блокада і непритомність, кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія у поєднанні з бігемінією, аритмія, екстрасистолія; рідко – серцева недостатність; дуже рідко* – фібриляція передсердь, надшлуночкова тахікардія.

З боку судинної системи: дуже часто – артеріальна гіпотензія; часто – вазодилатація (припливи); нечасто – артеріальна гіпертензія, тромбоз, тромбофлебіт; дуже рідко* – шок; частота невідома* – флебіт.

З боку дихальної системи: часто – носова кровотеча; рідко* – задишка, плевральний випіт, інтерстиціальний пневмоніт, фіброз легенів, емболія легеневої артерії, дихальна недостатність; дуже рідко* – кашель, легенева гіпертензія.

З боку травної системи: дуже часто – нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок, стоматит, біль у животі; часто – сухість у роті, виразки у роті, мелена, диспепсія; рідко* – обструкція кишечнику, перфорація кишечнику, ішемічний коліт, гострий панкреатит; дуже рідко* – мезентеріальний тромбоз, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, асцит, нейтропенічний коліт, гіпогідратація.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко* – некроз печінки, печінкова енцефалопатія (відзначені випадки з летальним наслідком).

З боку шкіри і підшкірних тканин: дуже часто – алопеція; часто – транзиторні незначні зміни нігтів і шкіри, акне; нечасто – зміни кольору нігтів; рідко* – свербіж, висипання, еритема, набряк; дуже рідко* – синдром Стівенса–Джонсона, епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, кропив’янка, оніхолізис (пацієнтам, які одержують паклітаксел, необхідно носити відповідний одяг для захисту від впливу сонця), фолікуліт; частота невідома* – склеродермія, синдром долонно-підошовної еритродизестезії*.

З боку скелетно-м’язової системи: дуже часто – артралгія, міалгія, біль у кістках, судоми в ногах, міастенія, біль у спині; частота невідома* – системний червоний вовчак.

Загальні розлади і місцеві реакції: часто – реакції в місцях ін’єкцій (локалізований набряк, біль, еритема, індурація, слабкість, знебарвлення та набряк шкіри, випадкова екстравазація може спричинити целюліт, фіброз і некроз шкіри); рідко* – астенія, підвищення температури тіла, дегідратація, набряк, нездужання. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату.

Лабораторні показники: часто – значне (у 5 разів і більше порівняно з нормою) підвищення рівнів АСТ, АЛТ і лужної фосфатази; нечасто – значне підвищення рівня білірубіну; рідко* – підвищення рівня креатиніну крові.

*: як повідомлялося у постмаркетинговому нагляді.

**: Можуть залишатися протягом 6 місяців після відміни паклітакселу.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто – дизурія; рідко – ниркова недостатність.

Опис деяких побічних реакцій.

У пацієнток із раком молочної залози, які отримали паклітаксел як допоміжне лікування після стандартної комбінованої терапії антрациклінами або циклофосфамідами (AC), порівняно з пацієнтками, які отримували тільки АС, частіше спостерігалися ознаки нейросенсорної токсичності, реакції гіперчутливості, артралгія/міалгія, анемія, інфекції, гарячка, нудота/блювання і діарея. Проте частота цих явищ відповідала частоті при застосуванні монотерапії паклітакселом, як було зазначено вище.

Токсична дія на кровоносну і лімфатичну систему.

Мієлосупресія є головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Протягом першого циклу лікування тяжка нейтропенія (<500 клітин/мм3) спостерігалася у 20 % пацієнтів. Протягом усього періоду терапії тяжка нейтропенія спостерігалася у 39 % пацієнтів. Нейтропенію, що тривала понад 7 днів, було зафіксовано у 41 % хворих, і нейтропенію, що тривала протягом 30–35 днів, – у 8 % пацієнтів. В усіх пацієнтів, які перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота виникнення нейтропенії класу 4, яка тривала 7 днів і більше, становила 22 %.

Нейтропенічна гарячка, пов’язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у 14 % пацієнтів, під час 1,3 % курсів терапії. У процесі лікування паклітакселом було відзначено три септичні епізоди (2,8 %), які призвели до летального наслідку.

Тромбоцитопенія спостерігалася у 50 % пацієнтів і була тяжкою (<50000 клітин/мм3) у 9 % випадків. У 14 % пацієнтів зменшилася кількість тромбоцитів до <75000 клітин/мм3 щонайменше один раз під час лікування. Про випадки кровотечі, пов’язані з паклітакселом, повідомляли у < 3 % пацієнтів; ці кровотечі було локалізовано.

Анемія (Hb <11 г/дл) була відзначена у 61 % пацієнтів і була тяжкою (Hb < 8 г/дл) у 10 % випадків. 21 % пацієнтів потребували трансфузій еритроцитарної маси.

Побічні реакції при комбінованій хіміотерапії.

При комбінованій терапії паклітакселом і цисплатином частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, переважно периферичної нейропатії, були вище при введенні паклітакселу в дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій (нейротоксичні ефекти були відзначені у 85 % пацієнтів, у 15 % – тяжкі), ніж при введенні паклітакселу в дозі 135 мг/м² поверхні тіла шляхом 24-годинних внутрішньовенних інфузій (нейротоксичні ефекти були відзначені у 25 % пацієнтів, у 3 % – тяжкі).

У хворих на НДКРЛ і в хворих на рак яєчників, які отримували паклітаксел протягом 3 годин з подальшим введенням цисплатину, збільшувалася частота виникнення випадків тяжкої нейротоксичності. Периферична нейропатія може розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

У пацієнтів, які отримували паклітаксел і цисплатин, підвищений ризик розвитку ниркової недостатності порівняно з пацієнтами, які отримували лише цисплатин при лікуванні гінекологічних пухлин.

Нижче викладені результати двох великих досліджень хіміотерапії першої лінії раку яєчника (паклітаксел + цисплатин; понад 1050 пацієнток); двох досліджень фази III лікування першої лінії метастатичного раку молочної залози: одне дослідження комбінації з доксорубіцином (паклітаксел + доксорубіцин; 267 пацієнток), інше дослідження комбінації з трастузумабом (плановий аналіз підпопуляції паклітаксел + трастузумаб: 188 пацієнток) і двох досліджень фази III лікування пізніх стадій НДКРЛ (паклітаксел + цисплатин; більше 360 пацієнтів).

У хворих на рак яєчників, які одержували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії і реакцій гіперчутливості були вищими, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були нижчими в групі, яка одержувала паклітаксел шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, порівняно з групою, яка одержувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.

При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, гарячки та діареї були вищими при введенні паклітакселу в дозі 220 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину у дозі 50 мг/м2 поверхні тіла порівняно зі стандартною терапією 5-фторурацилом (500 мг/м2), доксорубіцином (50 мг/м2) і циклофосфамідом (500 мг/м2) (схема FAC). Частота і тяжкість нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м2) і доксорубіцином (50 мг/м2) були нижчими, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це можна пояснити застосуванням кортикостероїдів.

Паклітаксел із трастузумабом.

При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота зазначених нижче небажаних ефектів (незалежно від їхнього причинного зв’язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вищою, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність, інфекції, озноб, гарячка, кашель, висипання, артралгія, тахікардія, діарея, артеріальна гіпертензія, носові кровотечі, вугри, простий герпес, випадкові травми, безсоння, риніт, синусит, реакції у місцях ін’єкцій. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом і трастузумабом і монотерапії паклітакселом була порівнянною.

Паклітаксел із доксорубіцином.

Порушення скорочувальної здатності серця спостерігалися дещо частіше у хворих на метастатичний рак молочної залози, які одержували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, ніж у хворих, які одержували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності була однаковою як при лікуванні паклітакселом, так і у поєднанні з доксорубіцином, і при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом частота і тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше одержували антрацикліни, були вищими, ніж при монотерапії паклітакселом (серцева недостатність I–II функціонального класу за класифікацією NYHA: 10 % vs 0 %, інколи серцева недостатність III–IV функціонального класу: 2 % vs 1 %). У поодиноких випадках порушення функції серця (у разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом у хворих, які раніше одержували антрацикліни) асоціювалися з летальним наслідком. В усіх випадках, окрім згаданих поодиноких винятків з летальним наслідком, пацієнти відповідали на адекватну терапію.

Особливі групи пацієнтів

Променевий пневмоніт спостерігався у хворих, яким одночасно з препаратом застосовували променеву терапію.

Побічні реакції у хворих на СНІД зі саркомою Капоші.

За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення і печінки, частота і тяжкість небажаних ефектів у пацієнтів зі саркомою Капоші і хворих з іншими солідними пухлинами, які одержували монотерапію паклітакселом, була порівнянною.

Пригнічення функції кісткового мозку було головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Під час першого курсу терапії тяжка нейтропенія (< 0,5×109/л) спостерігалася у 20 % пацієнтів. За весь період лікування тяжка нейтропенія була відзначена у 39 % пацієнтів. Тривалість нейтропенії становила більше 7 діб у 41 % хворих і 30–35 діб – у 8 % хворих. В усіх пацієнтів, які перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота нейтропенії 4-го ступеня тяжкості тривалістю більше 7 діб становила 22 %.

Нейтропенічна гарячка, пов’язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у 14 % пацієнтів під час 1,3 % курсів терапії. У процесі лікування паклітакселом було відзначено три септичні епізоди (2,8 %), які призвели до летального наслідку.

Тромбоцитопенія спостерігалася у 50 % пацієнтів, а тяжка тромбоцитопенія (< 50×109/л) – у 9 %. Лише у 14 % хворих кількість тромбоцитів знижувалася нижче рівня 75×109/л щонайменше 1 раз у процесі лікування. Епізоди кровотеч, пов’язані з терапією паклітакселом, були відзначені менше ніж у 3 % пацієнтів, але вони були локалізовані.

Анемія (Hb < 11 г/дл) була відзначена у 61 % пацієнтів, а тяжка анемія (Hb < 8 г/дл) – у 10 %. Трансфузій еритроцитарної маси потребував 21 % пацієнтів.

Підвищення рівня білірубіну, лужної фосфатази і АСТ було відзначено відповідно у 28 %, 43 % і 44 % пацієнтів з нормальними початковими показниками функції печінки (більше половини з цих пацієнтів одержували інгібітори протеази). Значне підвищення зазначених показників спостерігалося в 1 % випадків.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

Олія рицинова поліетоксильована, що входить до складу препарату, може вилуговувати діетилгексилфталат (DEHP) із пластифікованого ПВХ. Інтенсивність цього процесу залежить від тривалості дії і концентрації рицинової олії. Тому при розведенні, зберіганні і введенні препарату слід користуватися інструментарієм, що не містить ПВХ.

Не застосовувати з іншими розчинами, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

По 5 мл або 16,7 мл, або 50 мл препарату у флаконі. По 1 флакону з препаратом у картонній коробці.

За рецептом.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД, Індія/HETERO LABS LIMITED, India.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт-VІ, ТСІІС, Формулейшен СЕЗ, Сі № 410 і 411, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дістрікт, Телангана, Пін-509301, Індія/Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.